A bél mikrobiotája elfojtja a máj rákellenes immunitását • Vyacheslav Kalinin • Tudományos hírek a "Elemek" • Onkológia, genetika

A bél mikrobiotája elfojtja a máj rákellenes immunitását

Ábra. 1. Az epesavak enteri-kus májkeringése a szervezetben és hatásuk mechanizmusa az oncogenesisre a májban. A máj epesavakat (epesavakat) választ ki, amelyek belélegzik a bélbe, ahol mikrobiótával módosíthatók. A sav egy részét ezután visszaadja a bélhámon (bélhám, lásd a bél epitéliumát) és a portális vénát a májba (másodlagos savak, másodlagos savak). Néhány módosítás lehetővé teszi, hogy a másodlagos savak befolyásolják a CLCX16 kemokin szintjét, amely nagymértékben gátolja egy speciális típusú immunsejtek – NKT sejtek (Natural killer T cell, NKT) aktivitását, amelyek ellenállnak a daganatok kialakulásában a májban. Ábra a tárgyalt cikkbőltudomány

A tudósok rájöttek arra, hogy a bél mikrobiótája hogyan befolyásolja a máj rákellenes immunitását. Korábban már ismert volt, hogy az epesavakat, amelyeket a májban állítanak elő, majd belépnek az emésztőrendszerbe, mikroorganizmusok módosulnak. Ezt követően visszatérhetnek a májba, és befolyásolhatják az immunstimális limfociták különleges típusát – NKT sejteket, amelyek általában megakadályozzák a májdaganatok kialakulását. Most megállapítást nyert, hogy a nemzetség baktériumai káros módosításokat hajtanak végre. Clostridiumés feltárják a folyamat molekuláris részleteit.A kapott adatokat nem csak a rákterápia további vizsgálata során lehet felhasználni, hanem a mikrobiótának és metabolitjainak a máj immunválaszokkal való kapcsolatát is.

1980 óta a májrák esetek száma és a máj más szerveinek daganatos metasztázisai 3 alkalommal nőttek. A fejlett országokban a rák okozta halálok egyik fő oka (R. L. Siegel és munkatársai, 2018. Rák statisztikái, 2018). Ennek oka egyrészt májrákot kiváltó tényezők (túlzott alkoholfogyasztás és később májcirrhosis, káros élelmiszerek, különböző kémiai vegyületek a környezetben, hepatitis B és C vírusok), másrészt a halálozás csökkenése a számos más rák.

A közelmúltban bebizonyosodott, hogy a különböző rákkezelések hatékonyságát, valamint az onkogenezist, mint ilyen, befolyásolhatja a bél mikrobiota – az emésztőrendszerben található mikroorganizmusok gyűjteménye (L. Zitvogel és munkatársai, 2018.) . Jelenleg nem teljesen világos, hogy pontosan hogyan lépnek be a mikroorganizmusok az emésztőrendszerbe, és kolonizálják azt. Most úgy vélekedik, hogy kezdetben a csecsemők "tiszta" születtek, és a mikrobioták élelmiszerrel, levegővel és más módon kapják meg őket, és kialakul az első néhány év.Vannak azonban olyan tanulmányok, amelyek azt mutatják, hogy például néhány lactobacillust találtak a placentán a terhesség alatt.

A mikrobioták összetétele számos különböző mikroorganizmust tartalmaz – mind az anaerob, mind az aerob (és egy egészséges felnőttnek több tízbillió billió mikroorganizmusa van a bélben, ezek száma általában meghaladja saját sejtjeinek számát). A legtöbb gazdálkodó kapcsolata kölcsönös, a mikrobióták fő előnyös funkciója az emésztés. De a mikrobioták és a különböző szervek közötti kölcsönhatások nagyon különbözőek. Így a mikrobioták mikroorganizmusai stimulálhatják az immunrendszert citokinek, immunglobulinok termelődésére, és az anyagcseréjük termékei befolyásolhatják a központi idegrendszert.

És ahogy kiderült, a mikrobioták stimulálhatják, vagy fordítva, elnyomhatják a rákellenes immunválaszt a májban. És ez a legfontosabb módja a rák ellentétének a szervezetben: az immunrendszer limfocitái végzik a semlegesítő sejtek fő funkcióját, amelyek az ellenőrzésből és a tumorok kialakulásából származnak.A májnak saját specifikus immunsejtkészlete van, amely T és B limfocitákból, makrofágokból áll. Az általános immunrendszerektől eltérően sok NKT-sejt van a májban (lásd: Natural killer T cell, NKT), amelyek a T-limfociták számának akár 40% -át teszik ki.

A mikrobióták metabolikus termékei az emésztőrendszerből a bélhámon és a portális vénán keresztül jutnak be a májba, amely a májba belépő vér 75% -át adja. Kimutatták, hogy befolyásolják a hepatocelluláris karcinóma kialakulását (S. Yoshimoto és munkatársai, 2013. Elhízás által indukált bél mikrobiális metabolit), de e hatás mechanizmusa ismeretlen maradt. A hepatocita karcinóma a leggyakoribb májkárosodás, amely a hepatocyták transzformációjából adódik, ami a máj teljes tömegének mintegy 80% -át teszi ki. Ezt a rákot nehéz kezelni. A korai stádiumban, amikor a daganat kevesebb, mint 5 cm, eltávolítható, vagy máj transzplantáció végezhető. A későbbi szakaszokban a kezelés szinte soha nem sikeres.

Tim Greten (Tim F. Greten) által vezetett amerikai, német és thai tudományos intézmények nagy csapata vizsgálta a bél mikrobiotának a májkárosodás májfunkcióinak kialakulásában betöltött szerepét, valamint a mikrobiotának más szervek metasztázisaira gyakorolt ​​hatását, mivel ezek a metasztázisok leggyakrabban a májban fordulnak elő.Más tudósok korai eredményeivel összhangban a mikrobioták elnyomása az állatoknak az ivóvízben lévő antibiotikumok keverékéhez vezetett, ami a GC éles gátlását eredményezte, melyet a MYX onkogén elfojtása okozott doxiciklin alkalmazásával (2.

Ábra. 2. Az emésztőrendszer baktériumok elnyomása szintén elnyomja a májrák kialakulását. Transzgenikus egerekben az élet 4. hetében hepatocellularis carcinoma indukálódott, majd tiszta ivóvizet (H2O) vagy vizet adtak antibiotikumok (ABX) keverékével. További 10 hét elteltével az egereket feláldoztuk, a májat eltávolítottuk, és rákos csomópontokat számláltunk rajta. a térképen világos, hogy a sima vízzel kezelt egerekben a daganatok sokkal erősebbek. Balra lent például az egyes csoportokból származó egerek májjait mutatjuk be. Ábra a tárgyalt cikkből tudomány

A mikrobiotának a szuppressziója nem befolyásolta az elsődleges daganatok kialakulását, miután egerekbe injekciózták az egyéb szervek rákos sejtjeinek bőrében, de a metasztázisok száma jelentősen csökkent. A tüdő metasztázisának lelassulása azonban nem volt megfigyelhető. Ezért a mikrobiotának a metasztázisra gyakorolt ​​hatása specifikus a májban.

Annak megértéséhez, hogy a mikrobiotasz repressziójának tumorellenes hatása merül fel, a szerzők elemezték hatásukat a májban lévő immunsejtek halmazára. Az NKT sejtek számának jelentős növekedését tapasztalták, míg az egyéb immunsejtek száma nem változott jelentősen. Ezt egészséges egereknél is megfigyeltük korától és nemétől függetlenül (3. Az NKT sejtek felhalmozódása specifikusnak bizonyult a májban (például a lépben lévő immunsejtek halmaza nem változott).

Ábra. 3. A bél mikrobiota elnyomása serkenti a természetes T (NKT) kialakulását a májban. Az antibiotikumokkal (AVH) vízzel vagy vízzel duzzasztott egereket EL4 rákos sejtek között a bőr alá transzplantálták, és 2,5 hét után a különböző típusú immunmikrosziták tartalmát májban határozták meg. Ábra a tárgyalt cikkből tudomány

Korábban kimutatták, hogy a 6 kemokin receptor típusú CXCR6 fontos a NKT sejtek felhalmozódásában és túlélésében a májban (F. Geissmann és munkatársai, 2005. Intravascularis immune surveillance by CXCR6+ NKT sejtek járulékos májszinuszok). Valójában a kísérleti egerek májában lévő összes NKT-sejt expresszálta a CXCR6-ot. Emellett a máj NKT sejtjei aktív interferon-y termelők voltak – aktívabbak voltak, mint más limfociták.

A természetes feltételezés, hogy az NKT-sejtekkel küzd a daganatok és metasztázisok ellen a májban, in vivo egerekben: a CXCR6 knockout egerekben (ahol a NKT sejtek májban történő aktivitása nagymértékben csökkent), a metasztázis nem függött a mikrobiotá-tum elnyomásától.

A CXCR6 receptor egyetlen liganduma a kemokin CXCL16, így a tudósok nyomon követik e két fehérje expressziós viszonyát. Kiderült, hogy az antibiotikumot tartalmazó egerek májában (pontosabban a méhnyálkahártya endotheliumában, de nem a májsejtekben) az mRNS expresszió szintje Cxcl16 emelkedettnek bizonyult, amit az NKT-sejtek számának növekedése kísér.

Ezután meg kellett határozni a mikrobioták kapcsolatát a máj CXCL16 és CXCR6 expressziójával. Ismeretes, hogy az emésztőrendszerben lévő szimbiotikus baktériumok szabályozzák a májban szintetizált epesavak összetételét. Az epehólyagon át belépnek a belekbe, ahol részt vesznek a zsír felszívódásában. A savas savak egyfajta keringést hoznak létre: néhányuk a belekből belép a vénás vérbe, és visszatér a májba (1. Vannak úgynevezett primer savak, amelyek szintetizálódtak a májban, és olyan másodlagos savak, amelyek átjutnak a bélen (esetleg többször), és az enzimek által módosított mikrobioták. És ezek, és mások elég sok. A részletek ismeretlenekamely különböző mikroorganizmusok mikrobiotusa termel, amely az epesavak módosítása, és a módosított epesavak közül melyik "hasznos" és "káros". Egérben az elsődleges epesav például a p-muracsoinsav (β-MCA), és a szekunder ω-muricholeinsav (ω-MSA).

A tudósok összpontosítottak az epesavaknak a CXCL16 expressziójával való társulására. Azt tapasztalták, hogy a kolesztiramin (az epesavak szintjét csökkentő gyógyszer) növelte az NKT sejtek szintjét az egerek májában, és az mRNS expressziója párhuzamosan nőtt Cxcl16. Ez arra utal, hogy az epesavak hatással vannak az NKT sejtek felhalmozódására a CXCL16 expressziójának szabályozásával.

Megnézte. Először a mikrobiotának az antibiotikumokkal történő elnyomása várhatóan az elsődleges arány arányának növekedéséhez és a másodlagos epesavak részarányának csökkenéséhez vezet. Másodszor, a máj-szinuszok endotélsejtjeinek tenyészetében in vitro amikor az mRNS ω-MSA expresszióját feldolgozzuk Cxcl16 elnyomott, és a β-MCA hatása alatt. Harmadszor, az egereknek a másodlagos savak hozzáadásával az NKT sejtek felhalmozódását elnyomták, és az élelmiszerben található elsődleges savakat stimulálták. Ennek megfelelően a másodlagos savak stimulálják a rákos daganatok kialakulását, és az elsődlegesek elnyomják.

A következő kérdés, amelyet a szerzők rendeztek, azonosította az epesavak "káros" módosításáért felelős mikrobiotaktív baktériumokat. A szerzők különböző hatásmechanizmusú antibiotikum NKT-sejtek termelésére gyakorolt ​​hatását értékelték. A gram-pozitív baktériumokat elnyomó vankomicin vagy cefoperazone (cefoperazone) élelmiszerekhez való hozzáadása a májban csökkentette a másodlagos savak tartalmát (és növelte az NKT sejtek szintjét), míg a neomicin csak gyenge hatást mutatott. Már kimutatták, hogy az elsődleges savak szekunder transzformációjának legfontosabb reakciói főként korlátozott számú mikrobiotaktus-baktériummal társulnak, amely klostridiát tartalmaz (J. M. Ridlon és munkatársai, 2006. Bioszalé-biotranszformációk humán bélbaktériumok által). Valójában a vankomicin erősen gátolja a clostridia növekedését, míg a neomicin kevés hatással van rájuk. De miután az egér mikrobiota elnyomódott és az emésztőrendszer újra felépült C. scindensAz NKT sejtek felgyülemlettek a májban, és a rák növekedése aktiválódott benne.

Így a tudósok többé-kevésbé teljesen megértették, hogy az emésztőrendszer baktériuma, amely elsődleges epesavakat másodlagosvá változtat, képes befolyásolni a májrák kialakulását.

Az egerekben kapott eredményeket humán májszöveten vizsgáltuk és igazoltuk.Az is ismert, hogy az NKT-sejtek antitumor hatása mellett az autoimmun válaszok fontos szabályozói is. Ezért az eredmények azt mutatják, hogy a mikrobioták és az epesavak lehetnek potenciális célok a máj autoimmun betegségeinek kezelésére.

forrás:
1) C. Ma et al. Gut mikrobiomközvetett epesav metabolizmus szabályozza a májrákot NKT sejteken keresztül // Science. 2018. DOI: 10.1126 / science.aan5931.
2) N. Hartmann és M. Kronenberg. A mikrobiom által gátolt rákos immunitás // Science. 2018. (Népszerű összefoglaló a tárgyalt cikkhez).

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Vélemény, hozzászólás?

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: