A glioblasztóma sejteket a mikrotubulák hálózata köti össze, amelyek biztosítják a tumor növekedését és a terápiával szembeni ellenállóképességét • Vyacheslav Kalinin • Tudományos hírek a "Elemekről" • Onkológia, neurobiológia

A glioblasztóma sejteket a mikrotubusok hálózata köti össze, amelyek biztosítják a tumor növekedését és a terápiával szembeni ellenállást.

A tumor mikrotubusok egyesíti a tumorsejteket egyetlen "szerv" -be. Hozzájárulnak a tumorsejtek egészséges agyszövetbe való beszivárgásához, lehetővé teszik a toxikus anyagok (ebben az esetben Ca2+ a tumor helyének besugárzása után), és így megakadályozzák halálos koncentrációjukat. Ráadásul, ha a tumor egy része sérült, a többi sejt képes újonnan kialakult magokat küldeni az érintett helyre a mikrotubusokon keresztül, hogy új tumorsejteket hozzon létre. Kép a szinopszistól a tárgyalt cikkigtermészet

Az európai kutatók nagy csoportja felfedezte bizonyos gliómák (nem gyógyíthatatlan rákos megbetegedések) szerkezetét. Az glioma tumorsejteket egyetlen "szerv" -hez csatlakoztatták, hosszú mikrotömbökkel, megkönnyítve a behatolásukat a környező szövetekbe, és növelve a tumor rezisztenciáját a radioterápiához. A tudósok tanulmányozták a tumor mikrotubulusok kialakulásának mechanizmusát, azok tulajdonságait és funkcióit, valamint a tumorokkal szembeni rezisztenciával és a terápiához való viszonyukat, és meghatározták a terápiára vonatkozó potenciális célpontokat, amelyek hatása hatékony megközelítés lehet az ilyen gliómák kezelésében.

Astrocytomas és a legagresszívabb glioblastoma (vagy gliómák, rizs).1) a leghalálosabb rákok közé tartoznak. Ezek a gliciális szövet őssejtjeiből származnak, ami általában támogatja az agy architektúráját és megvédi az agy neuronjait a károsodástól. A gliomák hajlamosak diffundálni a csírázást a környező szövetekben, ami az idegsejtek károsodásához és a központi idegrendszer működésképtelen működéséhez vezető halálhoz vezet. Ezeknek a tumoroknak a morfológiai jellemzői miatt a sebészeti beavatkozás és a radioterápia hatástalan. A gliómák szinte mindig halálosak (kb. 14 000 ember hal meg évente az Egyesült Államokban).

Ábra. 1. A bal parietális lebenyű glioma (számítógépes tomogram kontrasztnöveléssel). Kép a ru.wikipedia.org-tól

Ugyanakkor igen ismert a glióma ritka formája – oligodendroglioma, amely viszonylag jól kezelhető mind a rádióval, mind a kemoterápiával. Az oligodendrogliómák megkülönböztető jellemzője az 1p / 19q régiók kromoszóma kombinált deléciói. A funkciókhoz kapcsolódó mechanizmusok még nem megbízhatóak.

A német intézetek és klinikák nagy csoportja az ausztriai, norvégiai és kanadai kollégákkal együttműködve szentelte munkáját annak tisztázására, hogy miért különbözik a glióma ezen formáinak kezelésére való érzékenység.A tanulmány vezető szerepe a Német Rákkutató Központ (Deutsche Krebsforschungszentrum). Ez a mű az európai tudományos iskolák legjobb hagyományai szerint készült, és valóban szép és elegáns.

A különböző humán glioblasztómákból nyert sejteket fluoreszcens fehérjékkel jelöltük és egerek egerekbe transzplantáltuk. Lézeres szkennelő mikroszkóppal a tudósok figyelték a tumorok kialakulását és morfológiáját. in vivoaz állatok fejében készült különleges ablakok segítségével. Ahogy a tumor nőtt (2. ábra), a sejtjeiből rövid, a normális szövetbe behatolódó kiemelkedéseket először megfigyeltek, majd hosszabb szálak jelennek meg, amelyek összekapcsolják a tumor egyes sejtjeit.

Ábra. 2. Lézeres szkennelési mikroszkópia in vivo. Egy egér agyában átültetett glioblasztóma sejtek 60 napos növekedése (D20, D40, D60). nyíl kimutatja a normális szövetet behatoló tumorsejtek kiemelkedését, nyíl tippeket – a tumorsejtek hosszú kapcsolata. Pirosan festett erek. Kép a cikkből a vita során természet

Ezeknek a szálaknak a részletes lézeres és elektronmikroszkópos vizsgálata azt mutatta, hogy 1,6 mikrométeres átlagos keresztmetszetű mikrotömegek.2 és hossza 500 mikron és több.A fehérje összetételében, a méretben és a létezés időtartamában szignifikánsan különböztek a korábban ismert intercelluláris vegyületektől – alagút nanocsövek, membrán nanocsövek (lásd a membrán nanocső) vagy cytonmák (lásd Cytoneme). Ezért a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy ezek új struktúrák az intercelluláris kommunikációhoz és a tumor terjedéséhez, és ezeket "tumor mikrotuberként" (TM) nevezik. A tumoros mikrotubulákon keresztül különböző sejtstruktúrák, akár olyan nagyok is, mint a mag, migrálhatnak sejtről sejtre.

Hasonló mikrotitubokat találtunk a betegek tumoraiban. Ezek jelenléte és hosszúsága összefüggésben áll a tumor rosszindulatúságával és a betegség prognózissal. Így a 50 μm-nél hosszabb daganat-mikrotubulák csak a II. Fokozatú rosszindulatú oligodendrogliómák 19% -ánál voltak, míg a IV. Fokú glioblasztóma tumorok 93% -ában.

A tumor mikrotubusok fiziológiai jellemzőinek vizsgálata azt mutatta, hogy az úgynevezett intercelluláris "kalciumhullámok" áthaladnak (kalciumionok cseréje).2+). A már említett membrán nanocsövekben és az érintkező sejtek közötti csatornákban a Ca2+ Ezt speciális struktúrák szabályozzák – Gap csomópontok, amelyeken keresztül a sejtek különböző molekulákat és elektromos impulzusokat cserélnek.Ezek a szakadékcsatornák nyitott és záró jellegűek speciális fehérjékből, konekcinákból (Connexin, 3. ábra) épülő komplexekből.

Ábra. 3. A szomszédos sejtek közötti rés kapcsolatának szerkezete. C ábra a ru.wikipedia.org webhelyen

Emberben 21 kötőhártya ismert. A szerzők azt javasolják, hogy a tumor mikrotubulusok "kapuit" a connexinek is kialakítják, és kiderítik, melyik. Feltételezték, hogy a tumor mikrotubulusoktól mentes oligodendrogliómák szignifikánsan gyengébb kötéseket eredményezhetnek, mint az ilyen mikrotubokban gazdag asztrocitómák. A 250 gliomák adatbázisainak analízise a kapcsolatok tekintetében azt mutatta, hogy az astrocytomákban csak a 43-es kötés expressziója drámai mértékben megnövekedett (GJA1 – Gap junction alfa-1 fehérje vagy Cx43 – connexin 43). Ez a különbség közvetlenül igazolt az immunhisztokémiai analízist alkalmazó betegek tumoraira. Ezenkívül a Cx43-at a tumor mikrotubói metszéspontjában detektálták. A "kalciumhullámok" nyomon követése azt mutatta, hogy a Ca ionok2+ egy tumor mikrotubulumból a másikba áramolhat.

Ahhoz, hogy megértsük a tumoros mikrotubulusok szerepét a sugárkezeléssel szembeni tumor rezisztencia kialakításában, az egyes sejtek magjait lézersugárral lebontottuk.Ha a sejt eredetileg a tumor mikrotubusok által egyesített közösség részét képezte, új mikrotubusok csatlakoztak hozzá, és az új magot néhány napig szállították. Ha az érintett sejt nem kapcsolódott más tumor mikrotubulusok hálózathoz, akkor a sejtmag visszanyerése rendkívül ritka volt. A terület lézer besugárzását követően több sejtből sok tumor mikrotubust húztak az érintett területre, majd a tumorsejtek sűrűsége ezen a helyen jelentősen megnőtt.

A röntgen sugárzás citotoxikus hatásához (hagyományos tumorterápia) a tumorsejtek mikrotubói kapcsolt sejtek is ellenállóbbak voltak, mint a nem kapcsolt sejtek. A Cx43 expresszió elnyomása a tumor mikrotubulus hálózat sejtjeiben érzékenyebbé tette a röntgensugarakat; ez azonban nem befolyásolta a mikrotitubok nélküli sejtek érzékenységét. A tumoros mikrotubulákhoz kapcsolódó potenciális rezisztencia-mechanizmusok tanulmányozására a kutatók intracelluláris kalciumszinteket határozták meg a besugárzás előtt és után. A kalcium kezdeti szintje minden sejtben homogén volt, és így maradt a mikrotubusok hálózata által összekapcsolt sejtekben.És a tumoros mikrotubulusok nélküli sejtekben nagyon eltérő volt.

Ábra. 4. A tumorok fokozott érzékenysége a radioterápiához a GAP-43 szuppressziójának eredményeként az átültetett sejtekben, kis hajtű RNS (shRNA) alkalmazásával. A tumor térfogatának aránya az egér agy térfogatához 60 nappal a besugárzás után (115 nappal az átültetést követően). A tárgyalt cikkből természet

Végül sikerült megtalálni és jellemezni a tumor mikrotubulusok kialakulásának tényezőit, meghatározni szerepüket a tumor progressziójában és a mikrotubusok kapcsolatát a tumor rezisztenciájával a terápiához. A gliómák közötti molekuláris különbségek keresése az 1p / 19q deléció jelenlétével vagy hiányával a szakirodalomban és az adatbázisokban azt mutatta, hogy ilyen faktor lehet a növekedéshez társult fehérje GAP-43. Ismeretes, hogy ez a fehérje jelen van az idegsejtek növekvő axonjainak végein. A kísérletekben kimutatták, hogy a GAP-43 a tumorsejtek mikrotubói kialakulásának végein is jelen van. A GAP-43 expressziójának mesterséges elnyomása nem befolyásolta a sejtek életképességét in vitro. viszont in vivo a tumor mikrotubulusok kialakulásának és szerkezetének megsértése,lassítja a sejtosztódást és beleszöveti őket egészséges szövetekbe, általánosan lassítja a tumor növekedését. Ezért az egerek hosszabb ideig éltek. Molekuláris szinten a Cx43 expressziót elnyomták. A tumorok érzékenysége a radioterápiához meredeken emelkedett (4. Ha a sejtek gyengén agresszív tumorok deléciókat 1p / 19q mesterségesen bejuttatott gén aktív a GAP-43, tesznek szert tulajdonságok agresszív asztrocitómák: a tumor kezdett alkotnak hálózatot mikrokémcsövekbe, és transzplantációs agyába egerek magas képességét, hogy az invazív növekedés és ellenállás a sugárterápia.

Működtetése neoplasztikus mikrotubulus-hálózat egy fontos mechanizmus a tumor növekedését, és ellenállás a terápiára. Ez a mechanizmus függ a molekuláris útvonalakat működésével kapcsolatos gének lokalizált területeken kromoszómák 19q és 1p. A tumoros mikrotubulusok hálózatát Cx43 kapcsolatok szabályozzák. A tumorrezisztencia mechanizmusa lehet a Ca ionok redisztribúciója.2+ és a sugárkezelés eredményeként halálos sejtfelesleg elfogadható koncentrációjáig szintet érnek el.Más olyan vegyületek is, amelyek tumoros mikrotubulákon keringenek, mint például az antioxidáns glutation, szintén szolgálhatnak a tumor védelmére. A tumorsejtek adaptálják a GAP-43-at, amely rendszerint az axonok (idegsejtek folyamatai) növekedését biztosítja, szükségleteiknek megfelelően, felhasználva tumor mikrotubulusok kialakulásának tényezőjeként.

A kapott eredmények nemcsak jelentősen hozzájárulnak a rosszindulatú daganatok jellegének és működésének megértéséhez, hanem gyakorlatilag alkalmazhatók a glioblaszt terápiára is. Új terápiás cél lehet Cx43. A Cx43 blokkoló szereket jelenleg krónikus bőrfekélyek kezelésére alkalmazzák, és újabban kimutatták, hogy a Cx43 szuppressziója növelheti a glioblasztóma érzékenységét a kemoterápiához [S. Murphy és munkatársai, 2016. De lehetnek mellékhatások, mivel a Cx43 funkció szükséges például a szívsejtek összehúzódásának szinkronizálására. A GAP-43 ígéretes célpontnak tűnik, habár a mellékhatások sem zárhatók ki ebben az esetben sem.

forrás:
1) Matthias Osswald et al. Az agy tumorsejtek összekapcsolódnak egy funkcionális és rezisztens hálózattal // természet. 2015. V. 528. P. 93-98.
2) Harald Sontheimer. Agyrák: Tumorsejtek a szomszédos órákon // természet. 2015. V. 528. o. 49-50. (Összefoglalva a tárgyalt cikkhez, M. Osswald és munkatársai, 2015.)
3) Susan F. Murphy, Robin T. Varghese, Samy Lamouille, Sujuan Guo, Kevin J. Pridham, Pratik Kanabur, Alyssa M.Osimani, Shaan Sharma, Jane Jourdan, Cara M. Rodgers, Gary R. Simonds, Robert G. Gourdie és Zhi Sheng. A Connexin 43 gátlás érzékenyíti a kemorezisztens glioblasztóma sejteket a temozolomiddal // Rákkutatás. 2016. V. 76. o. 139-149.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Vélemény, hozzászólás?

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: