Az egerek fáradtságát a mitokondriák okozták • Dmitry Kiryukhin • Tudományos hírek az "elemekről" • Genetika, orvostudomány, molekuláris biológia

A mitokondriák a fáradt egerekért felelősek

Ábra. 1. Balra: Andrei Aryamnov (Fehéroroszország) – A 2008-as pekingi olimpiai bajnok a 105 kg-ig terjedő kategóriában, világrekordot állítva a súlycsúcsra. Jobbra: Usain Bolt (Jamaica) – 2008-as pekingi olimpiai bajnok, 100 m-es világrekordot állítanak fel. A feltűnő külső különbségek ellenére ezek az emberek ugyanolyan típusú izmoknak köszönhetően nyernek: gyorsan megegyeznek és képesek sok erőfeszítést kifejleszteni az oxigénhiány miatt, de gyorsan elfáradnak. Az "Iron Factor" és a "Wikipedia" oldalak képei

Az emberi izmok szerkezete és biokémiai tulajdonságai heterogének. Emiatt gyorsan képesek nagy erőfeszítéseket kifejteni, és nem fáradnak meg a hosszú munka során. Az izmok fejlődését és anyagcseréjét vezérlő gének sok kutató középpontjában állnak. Az új módszerek használata néha olyan eredményeket eredményez, amelyek ellentmondanak az aktuális képnek. Az amerikai tudósok munkája új pillantást vetett a fehérje receptorok szerepére, amelyeket korábban az izomfejlesztés és az anyagcsere egyik fő szabályozójaként tekintettek. Emellett megkérdőjelezik a mitokondriumok szerepe a cukorbetegség kialakulásában.

A gerincesek vázizomzatát jelentős plaszticitás jellemzi. Ez a terhelés erejétől, időtartamától, a tápanyagok elérhetőségétől és egyéb tényezőktől függően változhat. Ez a plaszticitás azt határozza meg, hogy a különböző emberek jobban alkalmazkodnak ehhez a fizikai munkához (1. Például néhány ember gyorsan halad a rövid távolságokon – ezek a sprinterek. Mások jónak számítanak a futó maratoni távolságon – maradók. Mi a különbség az izmok között? (2.

Ábra. 2. Háromféle vázizomrost összehasonlítása

Az izmok lassan (I. típusú) vagy gyorsan (II. Különösen attól függ, hogy milyen típusú miozin – az izom összehúzódásáért felelős fehérje. Az I. típusú izomokban a "lassú" formája jelen van, és a II. Típusú izmokban "gyors".

Az izmok azonban nemcsak a miozin összetételében különböznek egymástól. Az izomenergia szerepe és jellemzői a munkához.

Az emberi sejtek glükózt használnak energiaforrásként (3. Először is, a glükózmolekulák több lépcsőben pyruvátká alakulnak (piruvavasav) – ezt a folyamatot glikolízisnek nevezik. Ennek eredményeként az ATP (adenozin-trifoszfát) szintetizálódik, amely a szervezetben a legtöbb energiaigényes folyamat számára energiaforrásként szolgál.A glikolízis oxigén hiányában fordulhat elő (ebben az esetben a piruvát tejsavvá alakul).

Ábra. 3. A sejt megszerzésének terve. A citoplazmában a glükózmolekulát glikolízis során piruvává alakítják át. Ezzel párhuzamosan az ATP szintetizálódik. A glikolízis nem igényli oxigén jelenlétét. A piruvát belép a mitokondriumba, ahol belép a Krebs ciklusba. Ennek a ciklusnak a fő terméke a NADH (olvasható "felette"). A NADH az oxidatív foszforiláció folyamatába lép be, amely a mitokondriumok belső membránjában folytatódik. Ennek eredményeként az ATP szintetizált, és sokkal nagyobb mennyiségben, mint a glikolízis során.

A kapott piruvátot azonban a cellák tovább használhatják energiára, amely esetben sokkal több ATP szintetizálható, mint a glikolízis során. Ez a folyamat, amelyet oxidatív foszforilációnak neveznek, a mitokondriumokban fordul elő, és a sejtnek már oxigénre van szüksége.

A lassú izmok (I. típusú) az oxidatív foszforilációval ATP-t kapnak. Oxigénre van szükségük a maximális erő kifejlesztéséhez, ezért lassú aerobiknak is nevezik őket.Ezek az izmok gyakran piros színűek, mivel sok véredényt és myoglobint tartalmaznak, amely oxigént tárol (nem összekeverve a hemoglobinnal, amely oxigént hordoz, két különböző fehérje, bár nagyon hasonló). Emellett sok mitokondrium van benne, amelyben az ATP szintetizálódik a munka elvégzésére.

A gyors izom típusú energiatermelés változik. Oxigén hiányában a gyors anaerob izmok (glikolitikus, IIb típus) glikolízissel működnek. Kevés mitokondrium, mioglobin és véredény van, ezért az I. típusú izomzatnál gyengébbek, elég oxigénnel az oxidatív foszforiláció következtében a gyors aerob izmok energia (IIa. Számukban természetesen sok mitokondrium van.

Az ilyen biokémiai különbségek azt eredményezik, hogy különböző típusú izmok fáradnak különböző módon, és különböző maximális erőt alakítanak ki (2.

A testünk mindegyik izma különböző típusú szálakból áll. Mindazonáltal ugyanazok a progenitor sejtek származnak. Ennek az az oka, hogy különböző géneket aktiválnak. A gén aktiválása külső jelek által történik. Ahhoz, hogy észleljük őket, a sejtnek speciális receptorfehérjékkel kell rendelkeznie.Nemcsak a sejtfelszínen, hanem a magban is megtalálhatók. Ilyen nukleáris receptorok például a szteroid hormonok (androgének és ösztrogének), a retinsav (egyfajta A-vitamin), valamint bizonyos más lipidek, amelyek jelzőfunkciókat végeznek a szervezetben. Ha egy molekula jelenik meg a magban, amely kötődik a nukleáris receptorhoz, akkor megszerzi a génexpresszió aktiválására való képességet.

Annak érdekében, hogy a progenitor sejtek izomként fejlődjenek, és az izmok normális működéséhez is kifejtsenek, szükséges, hogy egy intranukleáris receptornak nevezik PPARy-nak (peroxiszóma proliferációs receptor, gamma típusú). És szüksége van egy "segítőre" – a PGC-1 coactivator (PPARγ receptor coactivator). Kétféle ilyen fehérje van: PGC-1a és PGC-1β. A PPARγ receptorral együtt aktiválják a mitokondriumok kialakulásáért felelős gének expresszióját, a zsírok és glükóz energia felhasználását, a szervezetben a hőképződést. Az izmok intenzív kiképzésével nő a PGC-1α száma, és ez fokozza az I. típusú izomrostok számát, így az izmok hosszabb ideig képesek dolgozni.

Az izmok romlott energiatermelése és különböző típusú izomrostok kialakulása összefügg a cukorbetegség és az izomsorvadás kialakulásával. Például a motoros aktivitást a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását gátló tényezőnek tekintik. Ez abból a tényből ered, hogy a szálakban több rost található aerob anyagcserével. Ezért a tudósok tanulmányozzák az izmok képzésének és az energiafelhasználás mintáinak mechanizmusát, valamint azt, hogy a kapcsolódó betegségek hogyan befolyásolják a betegségek kialakulását.

Az Egyesült Államok kutatói arra koncentráltak, hogy tanulmányozzák a PGC-1 koaktivátor szerepét az izmok fejlesztésében és metabolizmusában. Az ilyen vizsgálatok során alkalmazott módszerek egyike az, hogy olyan knockout egereket kapjunk, amelyekben a vizsgált gén ki van kapcsolva. Kiderült, hogy ha az egerek kikapcsolják a PGC-1a és a PGC-1β géneket a test minden szövetében, a szívelégtelenség után röviddel születésük után halnak meg. Ha csak egyfajta koactivátort (PGC-1α vagy PGC-1β) kapcsol ki, akkor az egér nem lesz más, mint a normál. Ez a tény azt sugallja, hogy a PGC-1α és a PGC-1β képesek részlegesen helyettesíteni egymást a sejtekben.

Ezért a tudósok úgy döntöttek, hogy eltávolítják az egereket, amelyekben mindkét gént csak IIa és IIb típusú izmokban lehet kikapcsolni.Ehhez olyan egereket kereszteztek, amelyekben a PGC-1α gént minden szövetben leállították, egerekkel, amelyekben a PGC-1β-t kikapcsolták az izmokban. Az ebből eredő állatok, amelyekben mindkét gén el van kapcsolva, vázizmukban életképesek és látszólag normálisak.

Aztán a kutatók ellenőrizték, hogy az ilyen állatok hogyan tolerálják a testmozgást Ehhez az egerek kénytelenek voltak egy automatikus mozgó séta mentén futni, amíg elég erőt nem kaptak (4. Kiderült, hogy az ellenőrző állatok átlagosan kb. 170 percig képesek a pályán. Ha csak egy PGC-1 gént (α vagy β) kapcsol ki, akkor az egerek kicsit kevesebbet (114 és 140 perc) futtathatnak. De ha egyszerre mindkét gént kikapcsolja, akkor az egér a pályán nem haladja meg a 7 percet.

Ábra. 4. Automatikus nyomvonal kis laboratóriumi rágcsálók kitartásának vizsgálatához. A kép a www.kumc.edu-ból

Ez az eredmény arra késztette a kutatókat, hogy teszteljék a knockout egerek egyéb mozgási jellemzőit. Kiderült, hogy a mutáns egerek majdnem olyan jóak, mint azok, akiknél a PGC-1α ki van kapcsolva az izom erejében és a motor koordinációjában. Azaz, kikapcsolva mindkét PGC-1 gént, az egerek nem tudtak intenzív izomtevékenységet végezni.

Milyen hatása van ennek a hatásnak? Talán megváltozott az izmok szerkezete? Valójában a korábbi munka azt mutatja, hogy a PGC-1 befolyásolja fejlődésüket. Kiderült, hogy a különböző típusú szálak aránya az izmokban gyakorlatilag nem változott. Különösen meglepőek voltak a kutatók, hogy a IIa és IIb típusú rostok száma nem csökkent, végül pedig a PGC-1 fehérje mindkét formáját megfosztották. Ebből a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy vannak olyan mechanizmusok, amelyek szabályozzák az izmok fejlődését.

Azonban bármilyen változás történt a knockout egerek izomzatában? Kiderült, hogy az izmok mitokondriuma, amely nem rendelkezik a PGC-1 koactivátor mindkét formájával, az oxigén rosszabb. Más szavakkal, az ilyen mitokondriumok ATP-szintézise sokkal rosszabb a normálisnál.

Kiderült, hogy a PGC-1 mindkét formájának kikapcsolása után a 2839 gének expressziója szignifikánsan csökkent, míg 1086 gén munkáját javították. A tudósok elemezték, hogy ezek a gének milyen jelátviteli útvonalaihoz kapcsolódnak. A jelátviteli utak 23% -a (az érintett 202 közül 47) szabályozta a mitokondriumok működését. Ezek közé tartoznak azok, akik felelősek a sejtes légzésért, a Krebs-ciklusért (a mitokondriumban előforduló anyagcsere egyik központi útja), valamint a mitokondriumok felosztását és fúzióját.(Összehasonlításképpen, ha csak egy PGC-1 típust kapcsol ki, akkor a jelátviteli útvonalaknak csak 1,7% -a – 229-ből 4 – befolyásolja a mitokondriumok működését). És nyilvánvaló, hogy a knockout egerek mitokondriuma nagyon különbözött a normálistól – közöttük sok kicsi volt, sűrűsége kisebb volt, mint az ellenőrző állatoknál.

Így a PGC-1α és PGC-1β gének egyidejű leállítása megváltoztatta a mitokondriumok szerkezetét, valamint a munkájuk hatékonyságát.

Mivel néhány tanulmány eredményei azt sugallják, hogy a mitokondriumok és a motoros aktivitás befolyásolják a cukorbetegség kialakulását, a kutatók megvizsgálták, hogy e betegség jelei vannak-e az egerekben. Végül is, csak nem tudtak intenzív fizikai munkát végezni, és a mitokondriumok teljes rendellenességben voltak.

És itt a kutatók még egy meglepetést vártak. Az egyidejűleg letiltott PGC-1α és PGC-1β egerek nem mutattak cukorbetegség jeleit. A vércukorszint az étkezés után gyorsan visszatért a normális szintre, ami az egészséges állatokra jellemző. Még a zsíros ételek fogyasztása sem váltotta ki a cukorbetegség kialakulását.

Most megválaszolhatjuk azt a kérdést, hogy az egerek miért nem tudtak hosszú ideig futni a mozgó sétány mentén. Hosszú terhelés végrehajtásához energiára van szükség – ATP.Ha a mitokondrium rosszul működik, mint a knockout egerekben, akkor az ATP szintetizálódik elsősorban a glikolízis miatt. Ez a folyamat azonban hatástalan. Ráadásul a glükóztartalékok nagyon gyorsan kimerülnek. És az egészséges egerek, normális mitokondriumokkal, több ATP-t kapnak az oxidatív foszforiláció miatt. Ezenkívül a glükóz tartalékok kimerülése után elkezdenek zsírokat használni, melyeket nem lehetett knockout egereknél elvégezni – ehhez mitokondriumok szükségesek.

Így a tanulmány érdekes eredményeket hozott:

1. A korábban a különböző típusú rostok kifejlesztéséért felelős PGC-1a és PGC-1p főként a mitokondriumok megfelelő működéséért és reprodukálásáért felelősek.

2. Az izomrostok differenciálódását egy másik, mégis ismeretlen mechanizmus vezérli.

3. A fizikai aktivitás és a mitokondriumok légzési kapacitásának jelentős csökkenése az izmokban nem vezetett a cukorbetegség kialakulásához, bár a korábban kapott adatok másképp utalnak.

Forrás: Christoph Zechner, Ling Lai, Julie F. Zechner, Tuoyu Geng, Zhen Yan, John W. Rumsey, Deanna Collia, Zhouji Chen, David F. Wozniak, Teresa C. Leone, Daniel P. Kelly. A vázizomzat teljes PGC-1 hiányossága egyesíti a mitokondriális eltéréseket a rosttípus-meghatározástól és az inzulinérzékenységtől // Cell metabolizmus. 2010. V. 12 (6). P. 633-642.

Dmitrij Kiryukhin


Like this post? Please share to your friends:
Vélemény, hozzászólás?

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: