Mutált emberiség: amit a genomiális korszak 15 évében mutattunk mutációkról • Alexander Markov • Tudományos hírek a "Elemekről" • Genetika, Orvostudomány, Evolúció

A mutált emberiség: amit a genomiális korszak 15 évében mutattunk meg mutációinkról

Ábra. 1. A mutagenezis sebessége különböző organizmusokban. Függőleges tengely – nukleotidszubsztitúciók aránya (generációnként milliárd bázispár), vízszintes – A genom mérete (több bázispárban). Bal chart – vírusok és prokarióta, jobb – eukarióták (a jobb diagram a baktériumok és az archaea átlagértékét is mutatja). Piros vonal megegyezik a mutagenezis szintjével, amely megegyezik egy génenkénti genetikai mutációval. Láttuk, hogy a vírusokban és a prokariótákban, annál nagyobb a genom, annál kisebb a mutagenezis sebessége, míg az eukariótákban fordított összefüggés figyelhető meg. Azt is láttuk, hogy az emlősöket rendkívül nagy számú mutáció generációnként termelő génenként jellemzi. Eubacteria – baktériumok, Archaea archaea, kétszálú DNS vírusok, Egyszálú DNS vírusok – kettős szálú és DNS, RNS vírusok – RNS-tartalmú vírusok, emlősök – emlősök, gerinctelenek – gerinctelenek, növényi növények, Unicellularis eukarióták – egysejtes eukarióták. A cikk képe: Lynch M., 2010. A mutáció sebességének alakulása // A genetikai trendek. V. 26. P. 345-352 (változásokkal)

Az emberi genom első durva olvasása óta eltelt 15 évben a génjeink folyamatosan felmerülő mutációinak ismerete sokszorosára nőtt, és a tanulási módszerek sokkal hatékonyabbá és változatosabbá váltak. Az amerikai genetikusok áttekintő cikkében, amely megjelent a folyóiratban tudományösszefoglalja a mutációs folyamat tanulmányozását 2008 – ban Homo sapiens a "genomiális korszak" első évtizedében és felében.

A mutagenezis az egyik legfontosabb biológiai jelenség. Kivétel nélkül minden élőlény mutációnak van kitéve. A DNS-nukleotidszekvencia véletlenszerű változásai mind a DNS-molekulák replikációjának (reprodukciója), mind a replikációs események közötti intervallumokban (például az ultraibolya sugárzás és más mutagének hatása alatt) fordulnak elő. A legtöbb mutációt azonnal kijavítják a speciális DNS-javítási (javítási) rendszerek, de még a legösszetettebb és tökéletes javítási rendszerek sem biztosítják a száz százalékos védelmet.

A mutagenezis sebessége nagyon különböző a különböző organizmusokban, de egyik lény sem – a vírusoktól az emberektől – nem nulla. Ez a tény triviálisnak tűnhet, de valójában magyarázatot igényel, és ezért van.

A nem semleges (befolyásoló fitnózis) mutációk általában sokkal károsabbak, mint hasznosak. Ez pusztán valószínűségi okok miatt történik (lásd az Anna Karenina elvét). Következésképpen minél kisebb a mutagenezis sebessége, annál magasabb, más dolgokkal egyenlő, egy adott szervezet leszármazottainak átlagos alkalmassága lesz.Ezért úgy tűnik, hogy a kiválasztás mindig segít a mutagenezis sebességének csökkentésében: a hatása alatt egyre pontosabb reprodukciós és javítási rendszereket kell kifejleszteni. Miért nem váltak teljesen megbízhatóvá ezek a rendszerek?

Az okok valószínűleg két. Az első nevezhető "gazdasági". A nagy pontosságú replikációs és reparációs rendszerek valószínűleg túl drágák: nehézkesek, energiaigényesek, munkájuk lelassítaná a replikációt vagy más káros mellékhatásokat. Ráadásul, annál pontosabban működnek ezek a rendszerek, annál gyengébb a kiválasztási nyomás a további javulásra irányul.

A második ok természetesen, hogy hasznos mutációk is nem-nem, és ezek előfordulnak (lásd: Az alkalmazkodás korai szakaszai kiszámíthatóak, a későbbi véletlenszerűek, "Elements", 03/03/2015). Ezért, bár közepes a mutáns organizmusok leszármazottai mindig alacsonyabb alkalmassággal rendelkeznek, mint a nem mutánsok, a fitnesz és a változatosság variációja maximális a fitness elsőként magasabb lesz. Ezért sok helyzetben, különösen a környezet változásaival szemben, egyértelmű mutatók lesznek a mutáns organizmusok oldalán nem csak hosszú távon (több ezer és több millió év), hanem rövid távon is (egy vagy több generáció méreténél).Néhány organizmus esetében a túl lassú mutáció közvetlen károsodását kísérletileg bizonyították (lásd: Mutant vírusok segítik egymást a túlélési küzdelemben, Elements, 2005. december 12.).

Az egyik vagy másik út, a mutációk elkerülhetetlenek, sokkal károsabbak közöttük, mint hasznosak, és minden élőlénynek el kell viselnie (ráadásul alkalmazkodnia kell ehhez). Emberek nemcsak kivételnek számítanak, hanem az emlősök többi részével együtt is messze megelőzik a legtöbb élőlényt a mutagenezis tekintetében az egyénenkénti egyénenként (1.

genom Homo sapiens először körülbelül 15 évvel ezelőtt olvashatták (lásd az "Emberi genom" projektet). Ettől kezdve egy új korszak kezdődött a fajunk mutációs folyamatának tanulmányozásában. A szekvenálási technológiák gyors fejlődése és a genomikus szekvenciák elemzésének köszönhetően ma már mérhetetlenül többet tudunk a 21. század elején a mutációk sebességéről, a genom felosztásának mintáiról, a különböző patológiákban (beleértve a rákot) és a mutagenezisünk egyéb sajátosságairól is. mind az elméleti, mind a gyakorlati értéket.

A magazin legfrissebb számában tudomány megjelent egy cikket az égő témáról.Többségük nagyon szakosodott, beleértve az orvosi kérdéseket is, de a Seattle-i washingtoni egyetem genetikusai által írt általános áttekintést ad arról, hogy mi az elmúlt 10-15 évben mutatott mutációinkról.

1. A csíravonal mutációs arány. Az összes mutáció szomatikus (a test szomatikus, vagyis a test nem szexuális sejtjei a fejlődés különböző szakaszaiban előfordulhatnak) és csíravonal mutációk (csíravonal mutációk), amelyek megváltoztatják a csírasejt genomját, és öröklik a leszármazottak. Egészségügyi szempontból mindkét típusú mutáció rendkívül fontos, és evolúciós jellegéből adódóan az utóbbiak természetesen fontosabbak.

A humán csíravonalban mutáció mutatójának első becslése jóval a genomiális kor előtt történt, de pontosságuk alacsony volt. Ma számos megközelítést alkalmaznak erre. Az egyik az, hogy tanulmányozzák a törzseket, hogy számolni az újonnan létrejövő mutációk egyértelmű fenotípusos hatása és a magas penetrance (azaz olyan mutációk, amelyek megváltoztatják a fenotípust, először, szigorúan meghatározott módon, másodsorban, természetesen). Rendszerint erre a célra olyan mutációkat alkalmaznak, amelyek veleszületett betegségeket okoznak – "Mendelian" (örökletes betegségek öröklésével Mendel törvényei szerint).Ezeket Mendel szerint örökölte, mert egyetlen mutáció okozta őket, és nem a tízek és a "kockázati allélok" sokaságának ravasz kombinációi, valamint a környezeti tényezők kombinációi. Egy ilyen megközelítésen alapuló nemrégiben készült tanulmány szerint az egy nukleotid szubsztitúciók arányát emberenként 1,28 mutációra becsüljük 100 millió bázispárra generációnként (1,28 × 10-8 (M. Lynch, 2010., Rate, molekuláris spektrum és az emberi mutáció következményei). Mivel az emberi diploid genomban kb. 6 milliárd bázispár van, ez 77 új mutációnak felel meg minden generációnként.

Egy másik megközelítés az ember és más főemlősök genomjainak összehasonlításán alapul. A genom részei semleges (nem a szelekció hatása) különbségeinek kiszámításánál összehasonlíthatjuk a kapott eredményt az összehasonlítandó faj utolsó közös ősének élettartamával (amennyiben a paleontológiai adatokból megállapítható). A molekuláris evolúció semleges elmélete szerint a semleges genetikai különbségek felhalmozódása ideális esetben egyszerűen megegyezik a semleges mutagenezis sebességével (mint sok generáció, mivel minden egyes generációban új mutációk vannak minden generációban).Ezért, a divergencia idő ismeretében, a mutagenezis sebességét a képlet segítségével számíthatjuk ki m = D/2tahol D – a fajok közötti semleges különbségek számát, t – az utolsó közös ős élettartama a "generációk hátán". A képletben kettő jelenik meg annak a ténynek köszönhetően, hogy mindkét faj halmozódott egymástól függetlenül egymástól az eltérés után.

Azonban sok olyan tényező van, amelyek sértik a "molekuláris óra" megfelelő menetét, és az utolsó közös ősök paleontológiai társkeresése, enyhén szólva, nem mindig pontos. Ezért a módszer megbízhatósága alacsony. Nem meglepő, hogy az általa adott eredmények némileg eltérőek. Például a csimpánz genom olvasása után a mutagenezisünk sebességét 2,2 × 10-re becsültük-8 nukleotidok szubsztitúciója nemzedékenként, vagy 132 új mutáció minden újszülöttnél – csaknem kétszer annyi, mint az örökletes betegségek elemzése (The Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium, 2005. A csimpánz genom kezdeti sorrendje és összehasonlítása az emberi genommal).

Az utóbbi években, a teljes genomelemzés költségének drasztikus csökkenése révén lehetővé vált a mutagenezis sebességének becslése közvetlenül, egyszerűen összehasonlítva a szülők genomjait a gyermekeik genomjaival és számolva az új mutációkat. Más megközelítések alakultak ki, különösen a paleogenetikai adatokon alapulva.Például a neandervölgyiek és más ősemberek genomjainak olvasása lehetővé tette a mutagenezis sebességének becslését a "hiányzó mutációk" számával ezen genomokban, vagyis a közös ősök sokkal kisebb mértékű genetikai különbségei miatt a halmozott vonal, amely több tízezer évvel később kimerült, . Ezek és más új módszerek becsléseket adnak 1,0 × 10 tartományban-8 legfeljebb 1,2 × 10-8 nukleotidok szubsztitúciója generációnként, vagyis minden újszülöttben 60-72 új mutáció. És ez nyilvánvalóan közel áll az igazsághoz.

Természetesen ezek átlagértékek: egyes egyének esetében az új mutációk száma kisebb lehet, és lényegesen magasabb, mint az átlag. Mindenesetre kétségtelen, hogy mindannyian eldugott mutánsok vagyunk! Nagyon messze van tőlünk minden olyan kis dolog, mint a baktériumok vagy az élesztő, amelyben egyetlen új mutáció eshet ezer, vagy akár tízezer "újszülött" (sejtosztódás) (1. ábra).

Emlősöknél a "kiválasztás" a genom 5-10% -a, és minden mást elsősorban szemetet (politikailag helyes, ezek olyan területek, ahol az összes vagy majdnem minden mutáció semleges, vagyis nem befolyásolja az edzést és nincs kiválasztás) lásd: 29 emlős genomjainak összehasonlítása az emberi evolúcióra, "Elements", 11/05/2011).Ezért 60-70 új mutáció az átlagos újszülött genomjában, 3-7 káros. A jótékony mutációk előfordulásának mértéke nem teljesen ismert, ám valószínűleg elég ritka ahhoz, hogy egy átlagemberről beszéljen.

Három-hét új káros mutáció minden egyes ember számára minden egyes generációban riasztóan nagy összeg. Erős tisztításra van szükség a degeneráció elkerülésére, vagyis a genetikai terhelés folyamatos felhalmozódására (lásd Genetikai terhelés). Ha a remény rossz a kiválasztáshoz, akkor továbbra is csak a magas biotechnológiákra támaszkodik: géntechnológia, génterápia, in vitro megtermékenyítés, embriók mesterséges kiválasztásával és hasonlókkal (lásd: Alexey Kondrashov, Nadezhda Markina, Élet választás nélkül: jó vagy veszély?). A vita tárgyát képező cikkben a degeneráció veszélyét azonban nem tárgyaljuk (de ezt a problémát a felülvizsgálat szerzői által hivatkozott cikkekben tárgyaljuk).

Az egyedüli nukleotid szubsztitúciók mellett vannak beillesztések és lecsapások ("indels", lásd Indel), inversions (180 ° -os fordulat) és különböző hosszúságú DNS-fragmensek duplikációk. Az ilyen mutációk ritkábban fordulnak elő, mint az egyes nukleotidszubsztitúciók, de nagyobb számú nukleotidra hatnak, és természetesen befolyásolják a különböző betegségek kialakulásának valószínűségét is.A becslések szerint jelenleg nem túl pontos, mindegyik személy átlagosan három új kis (1-20 bázispárt) beillesztést és deléciót és 0,16 nagyobb (> 20 bázispár) hordoz.

A mutagenezis, a populáció méretének és a termékenységnek a tudatában nagymértékben megbecsülhetjük a modern emberiség genetikai polimorfizmusának teljes skáláját. Ez a skála lenyűgöző: csak az utolsó generáció élettartama alatt, az emberi populációban több mint 10 újra megjelenik11 pontmutációk – sokkal több, mint a genom nukleotidjai! Nyilvánvaló, hogy minden lehetséges pontmutáció (kivéve az életben nem kompatibiliseket) jelenleg legalább százan vagy más, a bolygón élő embereken jelen van. Természetesen sokkal kevesebb regisztrált polimorfizmus létezik, hiszen a genomok univerzális olvasása előtt az anyag még nem érte el.

2. Mutációk genetikai megoszlási mintái. Mint tudják, a mutációk véletlenszerűek. Legalább az első megközelítésben. Ez azonban nem jelenti azt, hogy az összes mutáció előfordulási valószínűsége teljesen azonos, vagy hogy a mutagenezis folyamata teljesen kaotikus minden szempontból. A mutációk "véletlenszerűségével" egy nagyon specifikus dologról van szó, nevezetesen egy mutáció hasznosságának vagy káros hatásának közvetlen befolyásolására annak előfordulásának valószínűségén.Az élőlényeknek nincs mechanizmusa arra, hogy kiszámolják, hogy ezek a mutációk milyen módon mutatkoznak nekik ilyen körülmények között, és hogy ez a mutáció a genomjukba kerüljön. Vannak azonban olyan mechanizmusok enyhén növeli annak valószínűségét, jótékony mutációk (Példa – a szomatikus hipermutáció immunglobulin gének limfociták, lásd.: Mutagenezise limfociták – az eredmény a célzott DNS-változásokat, és az azt követő „fix pontatlan”, „Elements”, 03.09.2007), és hogy csökkentsék az előfordulási valószínűség káros. Különösen azt találtuk, hogy a frekvencia a mutáció emberben társított ideiglenes kromoszóma replikációs szekvenciát (lásd. Replication időzítés). Azoknál a területeken, amelyek korábban másokkal reprodukálódtak, kevesebb mutáció fordul elő, mint az utoljára ismétlődő területeken. Ez előnyös, mivel rendszerint az első olyan replikált régiók, amelyekben sok gén található. Ennek megfelelően a mutációk ezen régiókban gyakran károsak. Az utóbbiak olyan replikált DNS szegmensek, amelyekben a "szemét" uralkodik, és ezért a legtöbb mutáció semleges.

A legerősebb „bias” a forgalmazási a mutációk a humán genomban, hogy a leggyakrabban mutált nukleotidot a C (citozin), ezt követik a nukleotid G (guanin) (lásd. CpG hely).A citozin általában a "gyenge kapcsolat" a DNS-ben, mert a spontán deamináció eredményeképpen az uracil (V) irányába fordul. Azonban a javító rendszerek óvatosan biztosítják, hogy ne legyenek uracilok a DNS-ben, és gyorsan korrigálják az ilyen módon előforduló mutációk többségét.

A TG dinukleotidokat különbözteti meg attól a ténytől, hogy citozinjaik gyakran metilezettek (lásd a DNS-metilezést). A deaminálás eredményeképpen a metilezett citozin már nem uracillá, hanem tíminná alakul – a "legitim" bázis, amely rendszerint része a DNS-nek. Sokkal nehezebb megtalálni egy ilyen mutációt a javítási rendszerekben.

Ennek eredményeképpen a citozinmutáció gyakorisága a TG dinukleotidokban körülbelül 10-szer magasabb, mint a normálérték. Ez viszont az aminosavszubsztitúciók egyenlőtlen előfordulásához vezet. Az emberi fehérjék mind a 20 aminosavjából az arginin a leginkább "sebezhető". Mint kiderült, az örökletes betegségekhez vezető aminosavszubsztitúciók több mint 16% -a arginin helyettesítés (2. Ez a titokzatos tény nagyon egyszerűen magyarázható. Ha megnézzük a genetikai kód táblázatát, győződjünk meg róla, hogy mind a 4 kodont, a mutációval hajlamos CH dinukleotidoktól kezdve, arginin kódolja.

Ábra.2. Az aminosavszubsztitúciók relatív gyakorisága az emberekben. A szubsztitúciók számát tekintve az arginin (R), hiszen a 6-os tripletumból 4-et kódol a TG dinukleotiddal kezdődően (az adatok egy 4000 nem szinonim mutáció elemzésén alapulnak, amelyek örökletes betegségeket okoznak). Ábra a tárgyalt cikkből tudomány.

A dinukleotidok kódoló szekvenciáiban a CH nagyobb, mint a genom átlaga, ami hozzájárul a kódoló szekvenciák magasabb mutációs sebességéhez a nem kódoló molekulákhoz képest. Van azonban olyan mechanizmus is, amely csökkenti a kódoló szekvenciák mutációinak gyakoriságát, legalábbis azokat, amelyek gyakran átíródnak. Az a tény, hogy az átírt szekvenciák jobban megjavulnak (lásd a transzkripciós kapcsolt javítást). Emiatt az örökölt mutációk ritkábban fordulnak elő olyan sejtekben, amelyek a csíravonal sejtekben aktívak, mint a genom átlaga.

Nyilvánvaló, hogy a mutáció mintázata, mint a szervezet más jelei, jól alakulhat a mutációk, a szelekció és a sodródás hatása alatt. Ez kissé eltérhet, nemcsak az emberekben és a csimpánzokban, hanem a különböző emberi populációkban is. És ez nem csak elmélet.Így, viszonylag közelmúltban, 40-80 ezer évvel ezelőtt, a mutáció mintája megváltozott a jelenlegi európaiak ősei között, akik csak az ázsiai őseiktől elváltak. Nevezetesen az európaiak növelték a TCT trinukleotidjaiban a mutációk sebességét. Ezek a trinukleotidok gyakrabban fordultak TTC-be (5'-TCTs-3 '→ 5'-TTTs-3') (K. Harris, 2015. Az emberi mutáció sebességének népspecifikus evolúciójának bizonyítéka).

Ismeretes, hogy az ilyen mutációk a bőrsejtekben az ultraibolya sugárzás hatására leggyakrabban előfordulnak. Ezek különösen a melanoma sejtekre jellemzőek. Európában az evolúció során a bőr az ultraibolya sugárzás számára átláthatóbbá vált, mint más emberi populációkban, ezért a bőrsejtekben mutatkozó ilyen mutációk növekedése könnyen magyarázható. De hogy ezek a mutációk hogyan hatnak a csíravonalra, pontosan nem ismeretesek. Az egyik hipotetikus lehetőség az, hogy az ultraibolya ugyanolyan közvetett módon növeli az ilyen típusú mutációk gyakoriságát mind a bőrben, mind a csírasejtekben, hozzájárulva a folsav lebomlásához. Ennek a vitaminnak a hiánya zavart okozhat a DNS szintézis során. Mindenesetre ez a tény egyértelműen azt mutatja, hogy az emberi populációkban mutáció mutatója valójában evolúciós változásoknak van kitéve.

3.Középkorú apák – az örökletes mutációk fő forrása. Ma szilárdan meg van győződve arról, hogy az emberek kapják az oroszlánrészeket az új örökletes mutációktól az apáktól. Sőt, annál idősebb az ember, annál több mutáció van a spermiumában (ennek okai a hírekben vannak feltüntetve: csimpánzokban, mint az emberekben, az utódok mutációinak száma az apa korától függ, Elements, 2014.06.16.) A leszármazottak változékonyságának mintegy 95% -át az új mutációk számában az apa kora magyarázza. Rosszabb, kiderült, hogy az öreg apák simították a fenti mutációt a replikációs szekvencián. Ennek megfelelően a genom "értelmes" részében a mutációk aránya növekszik, és ezek közül a mutációk közül a károsabbak aránya magasabb.

Az anya életkorával a tojásait mutató mutációk száma nem növekszik, de a kromoszómális rendellenességek, például a Down-szindróma gyermekeinek valószínűsége nő.

Röviden, jobb, ha gyermekeidet fiatalok. Az apaság és az anyaság átlagos életkorának növekedése a fejlett országokban tovább fokozza az emberiség genetikai degenerációjának kockázatát.

4. Szomatikus mutációk és orvosi jelentőségük. Egy személy életében testének sejtjei billiószorosok.Minden egyes részleghez társul a szomatikus mutációk veszélye, és akár a replikációk közötti intervallumokban is, a DNS-molekulák károsodhatnak. Azokban a szövetekben, amelyek sejtjei különösen intenzíven oszlanak el (például a bélhámon), 60 éves korukig legalább egy sejtben jelen lehet minden lehetséges pontmutáció. A szomatikus mutációk sokfélesége magasabb, mint az örökletes, mivel az első, ahhoz, hogy ne váljon azonnal szelektálva, elegendő ahhoz, hogy kompatibilis legyen egyetlen sejt élettartamával, míg a második kompatibilitást igényel az egész szervezet életével.

Bár a szomatikus mutációk nem öröklődnek, orvosi értéke nagyon magas. Régóta ismert, hogy kulcsfontosságú szerepet játszik a különböző rákos megbetegedések kialakulásában (lásd: A rákos gének részletes katalógusa, Elemek, 2014.06.04.). Az elmúlt években világossá vált, hogy a szomatikus mutációk számos más betegséget is okoznak (R. P. Erickson, 2010). Például kiderült, hogy szomatikus mutációk a génekben PIK3CA-, AKT3 és mTOR a hemimegalenephalust okozza – az agy egyik féltekének egyoldalú növekedése és rendellenes működése, ami szintén növeli az epilepszia kialakulásának kockázatát.A mutáns sejtek viszonylag kis hányada megzavarhatja a kéreg nagy területeinek működését: az egész agyfélteke zavarában szenvedő betegekben az agysejtek mindössze 8-35% -a hordozhat mutációt. Úgy tűnik, hogy a szomatikus mutációk a központi idegrendszer számos más patológiáját képezik (A. Poduri és mtsai, 2013. szomatikus mutation, genomikus variáció és neurológiai betegség).

5. A mutációk fenotípusos hatásainak megértése felé. A végső – és alig elérhető – belátható jövőben az emberi mutációk tanulmányozásának célja az, hogy létrehozzák a teljes katalógust, amely feltünteti az egyes mutációk fenotípusra gyakorolt ​​hatását. Ideális esetben jó lenne megérteni a különböző mutációk egymásra gyakorolt ​​hatását (lásd az Episztázist), de az ilyen kölcsönhatások teljes katalógusa még mindig túl messze van.

A mutációk hatásait három szinten vizsgálják, amelyek molekuláris, orvosi és evolúciós jellegűek. Az első esetben arról beszélünk, hogy ez a mutáció hogyan befolyásolja egy gén expresszióját vagy egy fehérje funkcióját. A második – hogyan befolyásolja a mutáció bizonyos betegségek kialakulásának valószínűségét. A harmadik a fitnózis mutációk hatására (reproduktív siker). Természetesen ezek egymással összefüggő dolgok, de a köztük lévő összefüggések nem szigorúak.Például a szenilis betegségeket okozó mutációk valószínűleg nem lesznek "károsak" evolúciós szempontból: nem befolyásolják a reproduktív sikert. Az enzim funkciójának gyengülése bizonyos környezeti feltételekben befolyásolhatja az emberi egészséget, de máshol nem nyilvánul meg, és így tovább. Mindhárom tanulmánytípus nagymértékű módszertani nehézségekkel jár, így most már többé-kevésbé részletes információnk csak viszonylag kis számú mutációról van szó.

Például a mutációk molekuláris hatásainak tisztázása rendkívül fájdalmas munka, amely azonban in vitro lehet. Ennek eredményeképpen hihetetlen mennyiségű erőfeszítéssel és pénzzel költheted el egy többé-kevésbé teljes mutációs-funkcionális spektrumot bizonyos fehérjék számára. Ábrán. A 3. ábra a különböző aminosavszubsztitúcióknak az ubiquitin-ligázfunkcióra gyakorolt ​​hatását (lásd az Ubiquitin ligáz) a BRCA1 szabályozó fehérje hatásának vizsgálatát mutatja. Ez a fehérje, az ubiquitin más fehérjékhez való varrása szabályozza a DNS-javítást, és fontos szerepet játszik a rák elleni védekezésben.

Ábra. 3. Az ábra azt mutatja, hogy a BRCA1 aminosavszubsztitúciók a vizsgált fehérje-fragmentum mindegyik 103 aminosavhelyzetében befolyásolják a BRCA1 ubiquitin ligázfunkcióját. Az aminosavpozíciók találhatók a vízszintes tengely mentén és aláírta a diagram alján. Minden helyzetben különböző színekben A különböző szubsztitúciók hatásait bemutatjuk. Függőleges tengely 20 aminosavat helyezünk el, amellyel a kutatók minden helyszínen felváltva helyettesítették az eredeti aminosavat. Sárga négyszögek vad típusú "aminosavakat, azaz azokat, amelyek ebben a pozícióban egy normál, nem mutáns fehérjében vannak. Kék szín jelöli a funkció gyengülését, a piros – nyeresége meghaladja a normál szintet, fehér – a proteinaktivitás kezdeti szintjének megőrzése (ld színes sáv jobb oldalán; az egység megfelel az eredeti állapotnak, azaz "normálisnak". végül szürke színű azt jelzi, hogy nem érkezett ilyen csere. Mennyiségenként fehér és szinte fehér téglalapok Lehetőség van megítélni egy adott fehérje toleranciáját a mutációkra, azaz a nem szinonim (aminosavhelyettesítési) mutációk spektrumára, amelyek nem vezetnek a funkcionalitás drámai változásához. L. M. Starita és munkatársai, 2015. A BRCA1 RING doménváltozatok nagymértékben párhuzamos funkcionális analízise

Ez a tanulmány egyrészt nagymértékben lenyűgöz, másrészről szomorú gondolatokhoz vezet, hogy mennyi erőfeszítést kell eltölteni ahhoz, hogy legalább ilyen szerény, egylépcsős "adaptív tájat" érjen el (lásdFitness-táj) ​​minden emberi fehérjéhez és minden egyes nem szinonim mutációhoz, nem is beszélve ezek kombinációiról. Mindazonáltal ez a munka szükségessé válik, ha közelebb akarunk állni a genotípus és a fenotípus kapcsolatával kapcsolatos kulcskérdéshez. Ilyen ismeretek nélkül nem tudunk olyan technológiákat kifejleszteni, amelyek a jövőben lehetővé teszik a gyengülő természetes szelekciót a célzott genomszerkesztéssel, a genetikai terhelés felgyülemlésével, és talán az emberi természet javításával.

Forrás: Jay Shendure és Joshua M. Akey. Az eredet, determinánsok és emberi mutációk // tudomány. 2015. V. 349. P. 1478-1483.

Lásd még:
A csimpánzokban, mint az emberekben, az utódok mutációinak száma az apa korától függ, "Elements", 2014.06.20.

Alexander Markov


Like this post? Please share to your friends:
Vélemény, hozzászólás?

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: