A netrin fehérje azt mondja, hogy az axonok hol kell termelni • Vera Bashmakova • Tudományos hírek az "elemekről" • Molekuláris biológia, neurobiológia

A netrin fehérje azt mondja az axonoknak, hogy hol növekedjen

Ábra. 1. "Hős portréja". Az ingyenes netrin-1 szerkezete két oldalról. LN domain jelenik meg kéken, LE-1 (első LE-domain modul) – zöld, LE-2 – rózsaszín, LE-3 – piros, Az LC-t egyáltalán nem mutatjuk be. Az oldalsávon – az LN domén kötőhelye kalciumionnal, ami szükséges ahhoz, hogy a netrinben a megfelelő konformációt elérjük. Levelek és számok az aminosavakat és azok szekvenciaszámait jelölik a fehérjében. Kép a cikkből a vita sorántudomány

A sejtek kémiai jelekkel kommunikálnak egymással. Bizonyos anyagok elkülönítésével a sejt más sejteket "hívhat" magának, vagy "megijesztheti" őket, különféle információkat adhat meg, segítséget kérhet az immunrendszer sejtjeitől kórokozók támadása esetén. A sejtek közötti kémiai kommunikáció döntő szerepet játszik a különböző celluláris folyamatokban. Részletesen megvizsgáljuk az egyik folyamatot – az axonális irányítást – és a benne lévő "kémiai utalás" szerepét – a netrin fehérjét. Különböző receptorokhoz kötődve a netrin teljesen különböző komplexeket képez, ami különböző kaszkádreakciókhoz vezet, amelyek különböző módon képesek forgatni az axon növekedési kúpot.

Az axonális irányítás összetett folyamat, amelynek eredményeképpen az axon a megfelelő helyre nő, és sehol sem.Mondanom sem kell, hogy milyen pontosságra van szükség itt – képzelj el például egy axon útját a gerincvelőtől a sarokig. Vagy – egy kevésbé nyilvánvaló, de fontosabb példa – az agyban lévő neuronok közötti helyes kapcsolatok kialakulása, amelyek nélkül az agy nem fog működni (arról, hogy milyen nehéz, bonyolult és érdekes, olvashatja a cikket: Kék Brain Projekt: hogyan kapcsolódik össze minden?) .

Az axon legfontosabb csúcsa – a növekedés kúpja – rendkívül mozgékony, és lehet egy furcsa formáció. Az úgynevezett "kémiai kérdéseket" tartalmazó receptorokkal tölti fel – olyan anyagokat, amelyek körülvesznek az axont kívülről, és elmondják neki, hol kell növekednie. Feltételezzük, hogy egy receptornak egy kémiai célra kifejtett növekedési kúpra történő kötődése kaszkádreakciót eredményez, amely a citoszkelet reorganizálásához és a növekedési kúp forgatásához vezet – és ezáltal az axon növekedési irányának változásához. Szóval elképzelheti, hogy a növekedési kúp "megragadja" a különféle utalásokból származó jeleket, és különböző irányokba fordul, végül pedig a végső irányt választva az egész axont megfordítja.

A kémiai reakciók a környező axonok felületén helyezkedhetnek el, vagy ezek a sejtek a környezetbe szabadulhatnak fel.Ha ezek a sejtek felületéhez kapcsolódnak, akkor csak a sejtek és a növekedési kúp közvetlen érintkezésével járhatnak el; ha felszabadulnak a környezetbe, a tartományuk növekszik. A legtöbb kémiai felszólalás nemcsak az axonális célzásban játszódik szerepet, hanem más folyamatokban is, például az erek inváziójában – az angiogenezisben.

Számos kémiai tipp osztály létezik:

  • A szemaphorinok (a "szemafor" szóból) – mindkettő megkülönböztethető a neuron körül elhelyezkedő vagy a felszínükön található sejteken. Alapvetően taszítják el, "letagadják" az axonokat, és nem engedik meg, hogy csírázzák a nem megfelelő területeken.
  • A netrinek (a szanszkrit "netr" – vezetőjétől) – a környező axonok különböztetik meg egymástól, és mindketten vonzzák az axonokat és megijesztik őket.
  • A Slit-Robo-t – a szomszédos sejtek szekretálják, és a Robo-receptorokhoz kötődve az axonokat megrémítik.
  • Az Ephrinek a környező axonok felületén helyezkednek el. Ezek a molekuláris inverterek lehetnek ligandumok és receptorok. A növekedési kúp ephrin receptorokkal való összekapcsolása vonzza és megijesztheti az idegsejteket; ugyanakkorEzeknek az ephrinreceptoroknak a kombinálása ugyancsak olyan sejtekben történõ változásokat idézhet elõ, amelyek felszínén az ephrinek maguk is.
  • A sejt adhéziós molekulák – a test szinte valamennyi sejtjének felületén helyezkednek el, és egymáshoz és az extracelluláris mátrixhoz kötődnek. Fontosak nemcsak az axonális irányítás szempontjából, hanem számos más folyamathoz is: ezek nélkül a testünk külön cellákra bomlott volna.
  • És más, kissé kevésbé speciális molekulák is.

Amint azt valószínűleg észrevette, a fent leírt molekulák egy része csak egy lépést hajt végre – például csak az axonoktól távol tartják őket, míg mások a specifikus körülményektől függően vonzzák és elrablják az axonokat, elsősorban a vagy más receptorok. Ennek eredményeképpen az axon, a növekedési kúpra, amelyre a molekula "vonzó" receptorai találhatók, csírázni fog, ahol ez a vegyi jel található, és az axon, a növekedési kúpra, amelyre a receptorok "visszataszítóak", elkerülik a helyet ezzel a nyomokkal, mint a pestis. És a növekedési kúp körül sok különböző tipp,és magára a kúpra számos különböző receptor van, és ennek eredményeképpen minden vett jelet összegeznek, és az axon nő, ahol a végső vektor azt mutatja.

A tudósok nagy nemzetközi csoportja kimutatta, hogy részletesebben megvizsgálja a kémiai képtípusok egyikét – a nethrineket -, és molekuláris szinten megértette, hogy ezek a molekulák képesek az axonok ellenkező módon cselekedni. Maga a munka nem különösebben érdekli a nagyközönséget, de példája világosan megmutatja azokat a szabályokat, amelyekkel a fehérjék kölcsönhatásba lépnek egymással, és ezek a kölcsönhatások hogyan befolyásolhatják a sejtek életét.

A fehérje különálló doménekből – funkcionális csoportok komplex tercier struktúrával – és összekötő régiókkal – aminosavak láncaiból áll, amelyeknek szinte nincs szerkezete és reprezentálják a két domén közötti karakterláncot. A különböző fehérjéknek lehetnek szétválaszthatatlan doménjei, és hasonló funkciókat látnak el. Vannak adatbázisok a fehérje doménjein (például pfam és scop). Szabály szerint a domain neve a fehérjétől származik, ahol először fedezték fel, vagy azon az úton, amelyen a legjobban tanulmányozták; gyakran a domain névnek semmi köze a funkciójához.A domének, azok sorrendje és a köztük lévő linker helyek hossza nagymértékben meghatározza a fehérje végső tulajdonságait. A domén egy másik doménhez való kötődése vagy egy másik fehérje vagy néhány kis jelzőmolekula drasztikusan megváltoztathatja tulajdonságait, valamint a teljes fehérje tulajdonságait. Az ilyen tulajdonságokban bekövetkező változások lavina-szerű kaszkádokat okozhatnak, amelyek a sejtélet komoly újraszervezését eredményezik.

A munka során figyelembe vették:

  • Netrin-1 (1. ábra) – az egyik fő netrinov. Az egér 603 aminosavból áll, emberben – 604-től. Három doménje van – laminin N-terminális vagy LN (Laminin N-terminális); laminált EGF-szerű (lásd EGF-szerű domén), amely három modulból áll; középen; és egy kis pozitív töltésű LC-domén a C-terminálison.
  • A DCC a "vonzó" receptor. Megköti a netrin-1 LN-LE doménjeit a III típusú fibronektin-doménjein keresztül (lásd Fibronectin III típusú domén).
  • Neogenin (lásd N. H. Wilson, B. Key, 2007. Neogenin: Egy receptor, számos funkció) egy multifunkcionális receptor, amely strukturális hasonlóságokkal rendelkezik a DCC-vel. Lehet, hogy szerepet játszhat az axonális célzásban a netrin-1-hez való kötődés miatt.
  • Az Unc5 visszataszító netrin-1 receptor.

A Netrin-1 tetramer komplexet képez a neogeninnel

Egyetlen netrin molekula elvileg nem képes egyetlen neogénmolekulához kötődni: a neogenin netrin-kötő doménjei közötti kapcsoló nem tud megnyúlni a kívánt netrin doménekhez. Ezért a netrin-1 olyan receptorokkal komplexeket képez, amelyekben több netrinov kötődik több receptor molekulához. Az a komplex, amelyet a nerininnel képeznek a netrin-1, két hálómolekulából és két receptor molekulából áll. Ugyanakkor a Netrin gyakorlatilag nem változtatja meg a konformációt a szabad állapothoz képest. Két hálón keresztben helyezkednek el, és összekapcsolódnak a középső LE-2 doménjével, és két párhuzamos neogén van összekötve a végeikkel (2.

Ábra. 2. A netrin-1 kötődését neogeninnel a tetramer komplexben (A). Az oldalsávon Az így kapott kötéseket részletesebben ismertetjük: a netrin LN-domén és a neogenin FN4 doménje (két kötés a komplex két végein, az), a netrin LE3 domén és a neogenin FN5 domén között (szintén két kötés a komplex két végein, C), és végül két két LE2-domén között (egy kapcsolat a komplexum közepén, D). Kép a cikkből a vita során tudomány

A Netrin-1 kötődik a DCC-hez

A DCC-ben az FN4 és az FN5 domének közötti linker (két domén) régiója rövidebb, mint a Neogeniné, ezért nem kötődik a netrin-1-hez olyan gyönyörű tetramer komplexben, mint a Neogenin. Ehelyett a netrin és a DCC hosszú (elméletileg végtelen) láncokban váltakoznak (3. Ugyanakkor a DCC molekulák ezen láncokban párhuzamosak egymással, valamint a fentiekben ismertetett komplexben lévő Neogenin molekulákkal.

Ábra. 3. A Netrin-1 és a DCC közötti komplex (A). Az oldalsávon (az és C), összehasonlítva az azonos netrin doménekkel kialakított kötéseket a DCC és a netrin és a neogenin között. Látható, hogy a kialakult kötések szinte azonosak; de a rövidebb linker miatt a DCC nem képes ugyanazt a tetramer szerkezetet alkotni netin-nel, mint a neogenint, hanem hosszú hosszú láncot képez (D). Kép a cikkből a vita során tudomány

Egyéb jellemzők

A kutatók azt sugallták, hogy mivel a netrin-1 és a DCC és a netrin-1 közötti kapcsolat a neogeninnel szinte azonos, lehetséges, hogy amikor a netrin az egyik végétől az egyik receptorhoz kapcsolódik, a másik pedig a másikhoz. Emellett ne felejtsük el a netrin-1 – Unc-5 "visszataszító" receptorát.Nyilvánvalóan csatlakozik a netrin LE2 doménjéhez (lásd R. R. Kruger és munkatársai, 2004. Netrin Receptor Binding feltárása). Ennek eredményeképpen a fent leírt két struktúra mellett más olyan vegyületeket is beszerezhetünk, amelyekben a netrin, a neogenin, a DCC és az UNC5 a legkülönfélébb kombinációkban ragadnak össze, ami a legváltozatosabb következményekhez vezet: a receptor konformációjának különböző változásai a reakció különböző szakaszaihoz vezetnek másképp forgatja az axon növekedési kúpját. Hasonló módon más jelzőmolekulák is működhetnek, amelyek hatásai attól függően változnak, hogy milyen receptorokhoz jutottak el.

Forrás: Kai Xu, Zhuhao Wu, Nicolas Renier és mások. A netrin-1 szerkezetei tudomány. 2014. V. 344. P. 1275-1279.

Vera Bashmakova


Like this post? Please share to your friends:
Vélemény, hozzászólás?

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: