A rákellenes terápia váratlan és kellemetlen paradoxonja • Vyacheslav Kalinin • Tudományos hírek a "Elemekről" • Onkológia

A rákellenes terápia váratlan és kellemetlen paradoxonát azonosították.

Ábra. 1. A daganatos sejtek növekedése a rákos sejtek után elhagyja az idős állapotot. A limfóma-daganatos elválasztó sejteket és kis számú őssejtet (őssejtet) tartalmaz. Kemoterápiás szer Az Adriamycin a sejteket az "öregség" állapotába transzferálja, amelyben megszünteti a felosztást, és aktiválja a Wnt jelátviteli útvonalat. A tamoxifen szabályozza az öregedéshez szükséges gének expresszióját, és eltávolítása a tenyészetből lehetővé teszi, hogy a tumorsejtek elhagyják az idős állapotot. Az újjáéledt tumorok több rákos őssejtet tartalmaznak, és gyorsabban nőnek, mint az adriamycin kezelés előtt. Ha a tamoxifen eltávolítása közben Wnt inhibitorokat adnak hozzá, akkor az idős állapotból való kilépéshez nem járult hozzá a daganatok növekedésének felgyorsítása vagy a rákos őssejtek arányának növekedése. Kép a szinopszistól a tárgyalt cikkigtermészet

A rák terápiás kezelésére felhasznált eszközök közül sok a daganatsejteket "öregkor" állapotba fordítja, amelyben a sejtek megszűnnek. Ennek eredményeképpen nyilvánvaló klinikai fellendülés következik be. De a közelmúltban végzett tanulmányok váratlanul kimutatták, hogy ha valamilyen okból a tumorsejtek elhagyják az idősebb állapotot, akkor a szokásosnál sokkal gyorsabban oszlanak el.Igaz, ezt a folyamatot a Wnt jelátviteli útvonal inhibitorok lelassíthatják. Ennek a felfedezésnek nagy jelentőséggel bír a rákterápia elméleti és klinikai vizsgálata.

A tumor sebészeti eltávolítása – ahol ez lehetséges és orvosi szempontból elfogadható – továbbra is a rákkezelési stratégia fő összetevője. A tumort általában a környező normál szövet egy részével távolítják el. A rákkezelés egyéb hatékony módszerei – a sugárterápia és a rákos sejtek daganatos betegségben szenvedő radioaktív gyógyszerek bevezetése – akkor is alkalmazhatók onkológiai betegségekre, még akkor is, ha a műtét nem lehetséges (például Hodgkin-limfómával) vagy nem megfelelő. De ezek a módszerek nem garantálják a rákos sejtek teljes eltávolítását a szervezetből. Például a sejtek egy részének ideje ráncolni a daganatot, és átterjedni a testen, majd "alvó" állapotba és néhány hónapig, vagy akár évekig metasztázisok előállításához (lásd: Lehetett kideríteni, hogy a rák miért képes elaludni és sok éve felébredni , "Elements", 2010.10.06.). Annak érdekében, hogy megszüntesse azokat a sejteket, amelyek a tumorból maradhatnak, citosztatikumokkal (a sejtosztódást gátló gyógyszerek) és a ráksejt-fehérjék elleni antitestekkel kezeljék őket.

A citosztatikumok sejtes öregedést okoznak (replikációs öregedés), aminek következtében az RNS és a fehérjék szintézise gátolódik a sejtekben, így elveszítik a megosztottságukat. Az öregedő sejtek nem halnak meg, hanem megtámadják és elpusztítják a szervezet immunrendszere. A szervezetben a sejtek öregedése a mutációk felhalmozódása, az onkogének aktiválása, a sugárzásnak való kitettség miatt bekövetkező súlyos DNS-károsodás és a rákellenes kemoterápiás gyógyszerek alkalmazása révén történik. Ez megakadályozza a sejtek reprodukcióját, amelyek hibásak vagy veszélyesek a szervezet számára, és támogatja a szövetek és szervek homeosztázisát.

A sejtek öregedését egy speciális genetikai "program" szerint hajtják végre, amely megállítja a sejtosztódást. Az öregedési program végrehajtásának legfontosabb összetevői a p16 fehérjékINK4a (ciklinfüggő kináz 2A inhibitor, tumorszuppresszor, lásd p16), p21CIP1 (ciklinfüggő kináz 1A inhibitor, lásd p21) és p53 (transzkripciós szabályozó faktor, sejtciklus szabályozó, tumorszuppresszor) és Suv39h1 (metiltranszferáz, amely a kilencedik lizinmaradékot H3 hisztonban trimetilálja). Ismeretes, hogy a sejtek öregedési programjai átfedik a programokatfelelősek a test őssejtjeiért, amelyek nem teszik lehetővé számukra, hogy ellenőrizhetetlenül elkülönüljenek és elhagyják a szárat. Ugyanakkor az öregedési programok és az őssejt-szabályozás közötti kapcsolat jelenleg nem teljesen ismert. Nem ismert, hogy a rákos sejtek öregedése képes-e nekik olyan őssejtek tulajdonságait biztosítani, amelyek potenciálisan képesek tumor növekedést aktiválni.

A kutatók nagy csoportja, főként a németországi tudományos és orvosi intézményekben próbált megoldani ezt a kérdést. A tudósok kitalálták, hogy a kemoterápia által okozott rosszindulatú sejtek öregedése megváltoztatja a differenciált szövetek sejtjeinek kóros állapotával kapcsolatos tulajdonságait. Ehhez a B-sejtes limfóma tenyészetéhez (lásd a B-sejtes lymphomát) in vitro a citosztatikus adriamicin hozzáadásával az idős állapotba helyezzük a táptalajhoz, amely elnyomja a rák kezelésére régóta alkalmazott sejtproliferációt.

Az idős sejtekben expresszált (átíródott) géncsoportok minőségi és mennyiségi jellemzőit összehasonlítottuk a kezeletlen sejtek megfelelő expressziós profiljával.Kiderült, hogy az idős és nem osztódó sejtekben paradox módon aktiválódnak azok a gének, amelyek kifejeződése a test alakult szöveteinek őssejtjeire jellemző. Ha a B-limfóma sejteket a Suv39h1 enzimben defektív egerekből vettük, akkor ennek a hibának a következtében a sejtek nem korúltak az adriamycin hatására, és az őssejt-gének expressziója nem aktiválódott bennük. A különböző humán daganatok sejtkultúráival végzett hasonló kísérletekben az őssejtekre jellemző gének expressziójának mesterséges kemoterápiás öregedése is növekedett (2.

Ábra. 2. A különböző humán ráksejtek tenyészetében és a krónikus limfocitikus leukémia (B-CLL) sejtjeinek primer tenyészetében kifejeződő bizonyos gének expressziója az öregedés során az adriamycin hatására. Balra tekintettel a gének nevére lent – sejttenyészetek. A SA-β-gal az idős állapotba való átmenet markere. kék jelölt sejteket, amelyek "régi "ekké váltak az adriamicin hatására, fehér – nem kerül át. Vörös és szürke árnyalatok a gének transzkripciójának fokozott aktivitása vagy gátlása az adriamicinnel nem kezelt sejtekhez képest.Ábra a tárgyalt cikkből természet

Így az idősödő egér és humán rákos sejtek megszerzik a szár saját tulajdonságait.

Aztán a tudósok megpróbálták meghatározni, hogyan változnak a sejtek daganatszerű tulajdonságai, miután elhagyta az idős állapotot, és folytatta a felosztást. Ehhez az egereket úgy tervezték, hogy be- és kikapcsolják a fent említett géneket. p53 és Suv39h1amelynek funkciója szükséges a sejtek "öregkorba" történő átmenetéhez. Ezeket a géneket a 4-hidroxi-tamoxifen által aktivált promoterek irányítása alá helyezték, és ezért csak a jelenlétében lehetnek hatásosak. Miután az adriamicinnel és a tamoxifennel a táptalajban lévő sejtek elöregedése következett be, és ezeket a vegyületeket nem a táptalajba helyeztük át, az öregedő géneket kikapcsoltuk. Ennek eredményeképpen a B-limfóma sejtek elhagyták az idős állapotot, és újra elkezdtek osztódni, és sokkal intenzívebben, mint az öregedés nélküli sejtek (3.

Ábra. 3. Balra – telepek kialakulása a limfoid sejtek által (a függőleges tengelyen – a telepek száma 100 sejtenként) a kemoterápiás gyógyszereknek való expozíció után 14 hétig. Pirosan Az "öregségi" állapotba transzformált sejtek (4-ONT – tamoxifen, ADR – adriamycin), fekete – ellenőrzés. Jobbra – a limfóma egerekben történő beindítása a különbözőképpen kezelt sejtek különböző dózisainak átültetése után. Minden egyes sejttípus dózisát tíz egérbe transzplantáltuk. Ábra a tárgyalt cikkből természet

Hasonló eredményeket értek el az adriamycin-kezelt lymphoma sejteken és a humán colorectalis rákon. A B-lymphoma sejtek onkogén potenciáljának tesztelésének eredményei, valamint az idős állapot elhagyását követő tumorképződés képessége is nagyon fontos. Ez a potenciál sokkal magasabb volt, mint az eredeti sejteké (3. Ábra, jobbra).

Általánosságban, a meglepő eredmények meglehetősen váratlanul azt mutatták, hogy a sejtek sejtjeinek öregedéskor történő megszerzése nagymértékben fokozza onkogén potenciáljukat.

A különböző jelátviteli utak génexpressziójának elemzése az idős sejtekben az őssejteket szabályozó utak aktiválását mutatta. Ezek közül a Wnt útvonal különösen erősen aktiválódott. Nem ismert, hogy miért aktiválódnak ezek a jelátviteli utak, függetlenül attól, hogy a Wnt ligandumok szelektálódnak-e, hatással vannak-e az őket termelő sejtekre vagy a szomszédos sejtekre.Ennek ellenére ez még egy bizonyíték arra, hogy váratlan kapcsolat van a sejtek öregedése és a szárak tulajdonságainak megszerzése által.

Ábra. 4. Az egerek túlélése (napokban) az idős (korábban szenaszkáló) vagy nem idősebb lymphoma sejtek transzplantációja után és a Wnt jelátviteli útvonal inhibitorok bevezetése által lent. Mindegyik csoportban négy egér volt. Ábra a tárgyalt cikkből természet

Nagyon fontos, hogy ez a felfedezés megnyitja a módokat az "ébredés" sejtjeinek daganatszerű hatásainak elnyomására. A Wnt-patkány inhibitorai a tumorsejtek növekedését ébresztéskor elnyomták (1. ábra), és jelentősen meghosszabbították az átültetett egerek életét (4.

Ezt a megfigyelést ellenőrizni kell a klinikánál, és lehetséges, hogy egyes megközelítéseket a rák kemoterápiájában ki kell igazítani és felül kell vizsgálni annak érdekében, hogy növelje annak hatékonyságát. Talán a kemoterápiát meg kell állítani nem azonnal a daganat elöregedése után, majd Wnt pathway inhibitorokkal is.

Az eredmények ebben a tanulmányban elsősorban in vitro vagy genetikailag módosított modell egereken. A jövőben nagyon fontos meghatározni, hogy a rákos sejtek hogyan tudják leküzdeni az "öregség" korlátait, in vivo és ez szükségszerűen összefüggésben van-e a szárak tulajdonságainak megszerzésével és a tumorban lévő szám növekedésével. A változatlan genetikailag módosított állatokon szerzett eredmények ellenőrzését is megköveteli. Mindazonáltal a szerzők meggyőző bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az idős állapot elhagyásával a rákos sejtek fokozott képességet nyerhetnek tumor kialakulásához.

forrás:
1) M. Milanovic et al. A mélensedéssel kapcsolatos újraprogramozás elősegíti a rákos megbetegedést // Nature. 2018. DOI: 10.1038 / nature25167.
2) J. P. Medema. Az öregedés előléptetése fokozza a tumorok növekedését // Nature. 2018. (Népszerű összefoglaló a tárgyalt cikkhez).

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Vélemény, hozzászólás?

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: