Egészséges bőrsejtek megszabadulhatnak a rákos szomszédoktól • Vyacheslav Kalinin • Tudományos hírek a "Elemekről" • Onkológia, mikrobiológia

Az egészséges bőrsejtek megszabadulhatnak a rákos szomszédoktól

Ábra. 1. A mutáns sejtek növekedésének dinamikája a szőrtüszőkben. egy – az őssejtekben mutáns gén expresszióját indukálják, ami fokozza a proliferációt. b – mutáns sejtek populációja (piros) gyorsan növekszik. a – az egészséges sejtek gyorsan szaporodnak, és körülvesznek a mutánst a tüsző közepén. d – az egészséges sejtek eltávolítják a mutánsokat, és további normál szöveti növekedést biztosítanak. Kép egy népszerű szinopszistól a tárgyalt cikkigtermészet

Alapvetően új mechanizmust fedeztek fel, amely révén az egészséges szövetek megszabadulhatnak a daganatszerű mutáns sejtektől. Kiderült, hogy az elágazó szárból származó mutáns sejtek megjelenéséig a bőr szőrtüszők normál sejtjei felgyorsíthatják a sejtek megosztását, körülveszik és eltávolítják a mutáns sejteket. Még nem ismert, hogy a nyílt jelenség milyen mértékben alkalmazható más szövetekre és szervekre, és milyen mechanizmusokról van szó. Ez valószínűleg a közeljövőben aktív kutatás tárgyát fogja képezni.

Amikor egy sejtet felosztanak, a genomának duplikálása bizonyos valószínűséggel hibával jár, és ennek eredményeképpen az utódok sejtjeiben mutációk jelennek meg. Minél erősebben oszlik meg a sejtek, és a szövetek gyorsabban megújulnak, a mutánsabb sejtek megjelennek benne.A mutációk megváltoztathatják a sejtek normál viselkedését, megzavarhatják a differenciálódást, elvonhatják az irányítást és irányíthatják a rosszindulatú sejteket, ami rákos daganatot okoz. És még mindig nem tisztázott, hogy egy ilyen helyzetben még a nagyon aktívan megújuló szövetek és szervek is normálisak maradnak, fenntartva a homeosztázisukat – a szerkezet és a funkciók állandóságát. Ennek oka az onkogének aktivitásának elnyomása vagy valamilyen más módon?

Így nagy teljesítményű szekvenálási technikák alkalmazásával kimutatták, hogy egyes humán bőrsejteken onkogén mutációkat figyeltek meg (a bőrsejteket csak gyorsan frissítik) (I. Martincorena és mtsai, 2015. Nagy terhek és normál emberi bőr). És ennek ellenére a bőr szerkezete normális marad – nincsenek rákos formák.

Egy kutatócsoport, akit Valentina Greco vezetett (Valentina Greco, lásd a Greco laboratóriumot) a Yale Egyetem Orvosi Iskolájából, megpróbálta kitalálni, mi történik a mutáns sejtekkel a bőrön. A genetikai mérnöki módszerek segítségével olyan laboratóriumi egerekből álló vonalakat kaptak, amelyeknél a szőrtüsző őssejtek az újonnan kialakult őssejt-differenciálódásban (szőrtüsző őssejt,HFSC) mesterségesen indukálhatja a mutáns aktivált fehérje β-catenin szintézisét, amely a sejtek kölcsönhatásaiban szerepet játszik, és amelyről ismert, hogy aktivációja serkenti a daganatok kialakulását (főleg jóindulatú) az epitheliális szövetekben. A tárgyalt cikk szerint a Greco laboratóriumában dolgozó tudósok folytatták munkájukat a tüszők őssejtjeivel, amelyekben különösen kifejlesztették a fluoreszcens mikroszkópián alapuló módszereket, amelyek hosszú időn keresztül lehetővé tették e sejtek életének megfigyelését az élő egerek tüszőkben (lásd P. Rompolas et al., 2012. Az őssejtek és az utódok élettani képalkotása élettani hajhagymán-regenerációban).

A Cre-rendszer alkalmazásával (lásd Cre-Lox rekombináció), a β-catenin szintézisét a megfigyelt sejtekben a tüszők duzzadtak, és 1-2 héten belül új bimbók alakultak ki (2. De hirtelen kiderült, hogy később a növekedés abbamaradt, és az esetek mintegy 80% -ában eltűnt az elágazások, és a tüszők egy hónap alatt visszatértek az eredeti normál állapotukba (a többiek normálisan visszatértek egy kicsit hosszabb időre), később semmi különöset nem mutattak.

Ábra. 2. A mutáns β-catenin expressziója először a szőrtüszők rendellenes növekedését okozza, majd a regressziót. Számokban Az 1. és a 2. jelű két közeli tüsző. zöld a follikulus őssejtek (HFSC-k) nukleotidjait kiemelik. lila a p-katenin expresszió beiktatását követő körülbelül két héttel előforduló kúposságokat kiemelték. Nyilvánvaló, hogy a kutatás hónapjának végére teljesen eltűntek és nem jelennek meg a jövőben. Méret hossza 50 mikron. Ábra a tárgyalt cikkből természet

Így a β-catenin okozta szőrtüszők rövid távú megzavarása után a bőr visszatér normál homeosztázisra. A tudósok úgy döntöttek, hogy kitalálják, hogyan történik ez. Jelölték a β-katenint expresszáló mutáns sejteket és a normál sejteket különböző fluoreszcens fehérjékkel. Megfigyelések azt mutatták, hogy a mutáns sejtek főleg a kúposodás központjában koncentrálódnak. És mielőtt a növekedés elkezdett csökkenni, a mutánsokat sűrűn körülvették a normális sejtek aktív elosztásával, majd eltávolították a szövetből (3. A szerzők nem határozzák meg pontosan, hogy a mutáns sejtek hogyan eltűntek, de nyilvánvalóan a tüszőrtől a dermiszbe kényszerültek, ahol ezek a sejtek meghalt. Ezt a folyamatot megtekintheti a videó a további anyagokról a cikkre.

Ábra. 3. A szőrtüsző növekedésének és regressziójának részletes ábrázolása (kerekített szaggatott vonal). Pirosan mutáns p-katenint expresszáló festett sejtek, zöld – egészséges sejtek. Ábra a tárgyalt cikkből természet

Hasonló kísérletekben, amelyekben a β-catenin helyett az erősebb onkogént, a Hras-proteint használták, hasonló eredményeket kaptak: először a tüszők először erősen nőttek, majd regresszálták őket, majd elhalták őket, vagy normálisan a bőrré váltak.

Mivel a mutánsok mindig eltűntek a normális sejtek köré, a szerzők azzal a kérdéssel szembesültek, hogy pontosan az egészséges sejtek hogyan ismerik fel a mutánsokat. Korábban a Greco csoport kutatói azt mutatták, hogy a normál sejtek által szabályozott hajnövekedést olyan ligandok stimulálják, amelyek kölcsönhatásban állnak a Wnt család fehérjével. Az emlős Wnt jelátviteli út szerepet játszik a sejtosztódás, az embriogenezis, a sejtek differenciálódásának és a tumorok kialakulásának szabályozásában. A szerzők megmutatták a gén inaktivációját Wntlessszabályozva a Wnt aktivátor ligandumok termelését, megfosztották a normál sejteket a mutánsok befogadására való képességgel (4.

Ábra. 4. A szőrtüsző szövetének korrekciója aktív Wnt jelátviteli útvonalat igényel. Amikor a gén inaktiválódik Wntless a normál sejtek fokozott növekedését nem figyelték meg, és nem ölelik körül a P-katenint kibocsátó sejteket. Mint az ábrán. 3 piros mutat mutáns sejteket zöld – egészséges HFSC. A méretarányok hossza 50 mikron. Ábra a tárgyalt cikkből természet

A normális sejtek eloszlásának közvetlen elnyomása a Cdkn1b fehérje proliferációjának mesterséges indukálásával együtt a β-katenint termelő mutánsok és a cisztás szerkezetek képződését idézték elő, a regresszió jelei nélkül (5. ábra) – akárcsak Wnt ligandumok hiányában.

Ábra. 5. A CDKN1b fehérje normál sejtjeiben való expresszió, amely elnyomja a proliferációját, a mutáns β-catenin termelői folyamatos növekedéséhez vezet, és a szőrtüszők regressziója nem fordul elő. Ábra a tárgyalt cikkből természet

Így a tárgyalt cikk alapvetően új mechanizmust ír le, amellyel a normális szövet ellenállhat a tumorok kialakulásának. Kiderült, hogy a bőr szőrtüszőinek sejtjei rendkívüli plaszticitást mutatnak, ami kifejezetten képes arra, hogy megszüntesse a felmerülő és a bőr homeosztázisának megőrzését.Ugyanakkor a kapott eredmények sok olyan kérdést vetnek fel, amelyek még nem változnak.

Hogyan pontosan az egészséges sejtek "érzik" mutáns szomszédjaikat? A szerzők azt mutatták, hogy ez történhet a mutáns és a normál sejtek közötti kommunikáción keresztül a Wnt jelátviteli útvonalon keresztül. De nem tisztázott, hogy más jelátviteli utak is részt vesznek-e ezeknek a hibáknak a megszüntetésében, függetlenül attól, hogy más védőszerkezet működik-e más szövetekben és milyen jelzési utakat alkalmaznak annak végrehajtása során.

Továbbá, hogy a mutáns sejtek leküzdik a mechanizmus működését és megindítják a tumorok kialakulását (amelyek, sajnos, még mindig alakulnak)? Ismeretes, hogy az őssejtek, amelyek elhagyták a differenciálódási folyamatot, és amelyek megszűntek, nem feltétlenül maradnak ebben az állapotban. Szükség esetén "dedifferentiálhatnak" és elődleges sejtekké válhatnak. Tehát a hasnyálmirigyben nincsenek őssejtek. Az egyetlen módja annak, hogy kijavítsák a szövetének károsodását, hogy a sejtjeinek egy részét olyan állapotba fordítsa, amely lehetővé teszi a hiba ismételt felosztását és javítását. Az ilyen plaszticitás bizonyos esetekben hasznos lehet, míg másokban rákos lehet. Onkogén mutációk Kras, a kapcsolódó Hras, a hasnyálmirigy-csatornák szinte minden rákos daganata van. Kimutatták, hogy ezeknek a mutációknak a jelenléte a differenciálatlan, nem osztódó sejtekben igen ritkán okoz rákot. De ha a mirigy sérült, például a hasnyálmirigy-gyulladás alatt, és néhány sejtje elkezd megosztani a hiba megszüntetése érdekében, a mutáns Kras az inzert differenciálódását gátolja, hozzájárul a további növekedéshez, és rosszindulatú daganat képződhet (J. C. Mills, O. J. Sansom, 2015. Tartalék őssejtek:

Általában ez a munka teljesen innovatív. Számos kutató arra koncentrált, hogy megvizsgálja az egészséges sejtek válaszát egy már kialakult daganatra – hogyan befolyásolják vagy hozzájárulnak a tumor továbbfejlesztéséhez. Ezzel ellentétben a tumor nukleációjának szakaszában a kölcsönhatás mechanizmusait vizsgáljuk. Különösen emlősökben először lehetett in vivo demonstrálják a különböző sejtek közötti versenyfolyamatot (ebben az esetben a mutáns sejtek normálértékű eliminálása). Feltételezhető, hogy a szerzők által felfedezett jelenséget, amely nagy jelentőséggel bír mind a gyógyászatban, mind a sejt általános biológiájában, a közeljövőben aktívan tanulmányozni fogják.

forrás:
1) Samara Brown, Cristiana M. Pineda, Tianchi Xin, Jonathan Boucher, Kathleen C.Suozzi, Sangbum Park, Catherine Matte-Martone, David G. Gonzalez, Julie Rytlewski, Slobodan Beronja és Valentina Greco. Az aberráns növekedés korrekciója megőrzi a szöveti homeosztátot // természet. 2017. V. 548. P. 334-337. DOI: 10.1038 / nature23304.
2) J. Burclaff, J. C. Mills. Cellbiológia: Az egészséges bőr elutasítja a rákot // természet. 2017. V. 548. P. 289-290. (Népszerű szinopszis a tárgyalt cikkhez.)

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Vélemény, hozzászólás?

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: