Az influenza vírus megtéveszti a sejtet azáltal, hogy blokkolja a fertőzésre adott védekező választ • Vyacheslav Kalinin • Tudományos hírek az Elemekről • Virológia, Molekuláris Biológia

Az influenza vírus trükkje a sejtet a fertőzésre adott védekező válasz blokkolásával

Ábra. 1. Az influenza vírus belép a szervezetbe a légutak csillóján keresztül. A www.nationalgeographic.com webhelyről származó kép

Egy új mechanizmust ír le, amelyben az influenzavírus elnyomja a fertőzött sejt védekező válaszát. Az egyik vírustörzs fehérje utánozza a hisztonot, a sejtmag fehérjét, a hiszton helyett egy antigén géneket tartalmazó enzimkomplexel. Ennek eredményeképpen a sejtet megfosztják a fertőzés elleni védekező képességtől.

A sejtbe behatolva a vírus általában kalapták lefoglalását végzi a sejtek erőforrásaiban, és genetikai mechanizmusait saját szükségleteikhez igazítja. A közelmúltban megjelent újságban természet, leírta az új mechanizmust, amellyel az influenza A vírus H3N2 gátolja a génmunka epigenetikus szabályozását. Az epigenetikus szabályozó mechanizmusok – olyan mechanizmusok, amelyek nem kapcsolódnak a DNS-nukleotidszekvencia változásához, de befolyásolják a gének működését – az utóbbi években a kutatás "forró területe" lett.

Az emberi DNS nagyon hosszú. Egy normál sejtben háromméter DNS-t oszlatnak el 46 kromoszómában, vagyis több centiméter DNS található a "közép" kromoszómában. Annak érdekében, hogy ez a hosszú szál ne essen össze, még mindig megfoghatatlan mechanizmusa van a szűk csomagolásnak.A DNS-csomagolás vezető szerepét a sejtmag fehérjék, a hisztonok játsszák. A hisztonok részt vesznek a génmunka-transzkripció (mRNS szintézis) szabályozásában, DNS-szintézissel a sejtszaporítás alatt, a DNS-károsodás megszüntetésében. A négy fő hiszton (H2A, H2B, H3, H4) olyan struktúrát képez, amely összehasonlítható egy DNS-szál feltekercselésére szolgáló tekerccsel. Ha a DNS nagyon szorosan van csomagolva, a benne kódolt gének "csendesek", mert az expresszióhoz szükséges enzimek nem tudnak csatlakozni hozzájuk. Ezért a gének aktiválásához a csomagolást meg kell gyengíteni. A hisztonmolekula fő részét egy kompakt szerkezetbe hajtják, amelyből a fehérje lánc strukturálatlan vége kiugrik. E célból az aminosav-maradékok módosítása, különösen a metilezés (a metilcsoport -CH3) befolyásolja a hiszton és a DNS kölcsönhatását. Ezek vezethetnek az inert kompakt DNS-csomagolás helyi "nyilvánosságra hozatalához" és aktiválhatják a gének munkáját.

Az influenza vírus által kódolt NS1 fehérje genomjában, amely nem tartozik a vírusrészecskék összetételébe. Az NS1-ről már ismert, hogy egy fertőzött sejt magjában halmozódik fel, és gátolja a sejtes válaszreakciót a fertőzéshez, gátolja az interferonok termelődését, megakadályozza az mRNS kialakulását és kilépését a magból.A munka szerzői által elvégzett aminosav-szekvencia analízise az influenzavírus-influenzavírus H3N2 NS1 vírusának végén olyan szekvenciát mutatott ki, amely nagyon hasonlít a hiszton H3 molekula végénél. A kísérletek azt mutatták, hogy ez a hasonlóság funkcionális következményekkel bír: a lizin 229 aminosavmaradék az NS1 végén azt mutatta, hogy alkalmas szubsztrát olyan enzimek számára, amelyek metilcsoportot tartalmaznak lizinné a H3 hiszton végén in vitro, és a fertőzött sejtben. Ha mutációt vittek be az NS1 génbe, ezt a lizint arginin helyettesítette, nem észleltek metilezést. Így az NS1 verseng a H3 hisztonnal a metilezésre való képességgel szemben, és megakadályozza a DNS felfedésével járó gének bejutását metilált H3-val (lásd a 2. ábrát).

Ábra. 2. a. Általában a H3 hiszton strukturálatlan végét, amely tartalmazza az aminosavszekvenciát (ARTK), metilezhető (kék kör) a lizinhez (K) a Set1 enzimmel. A Set1 aktiválódik a hPAF1C enzimkomplex által, amely szintén hozzájárul az RNS polimeráz funkciójához, és ezáltal a gén transzkripciójához. A hiszton H3 metilezése a transzkripciót aktiválja.
b. Az influenza A vírus H3N2 NS1 fehérjének az aminosavszekvenciája (Arsk), hasonlóan a H3 hiszton szekvenciához.Ezzel a szekvenciával az NS1 kötődik a hPAF1C komplexhez, és a Set1-metilezést a H3 hisztonról magára váltja. A transzkripció nincs aktiválva. Krasnoselsky & Katze tárgyalt cikke természet

Ebben a munkában először azt mutatták be, hogy a H3 hiszton kötődik az enzimek hPAF1C sejtkomplexéhez, ami hozzájárul az RNS polimeráz működéséhez, amely transzkripciót végez – az mRNS szintézisét. Kiderült, hogy itt az NS1 versenyez a hisztonnal. És funkcionális következményei is voltak.

Annak meghatározása érdekében, hogy egy vírus miként befolyásolja a gének működését egy fertőzött sejtben, a szerzők egy igen hatékony módszert alkalmaztak a globális futás szekvenálására (GRO-seq) – a globális leolvasási szekvenálásra. Az "olvasás" analízishez a jelenleg szintetizált mRNS-t BrUTP-vel, az UTP RNS polimeráz (uridin-trifoszfát) normál szubsztrátjának analógjával jelöltük. Ezt a BrU-tartalmú mRNS-t rövid fragmensekké zúztuk be (kb. 100 nukleotid egyenként), és BrU-antitestekkel tisztítottuk. A kapott készítményeket a nukleotidszekvenciák nagymértékű "globális" meghatározásának új módszerekkel vizsgáltuk, ezeket a rövid fragmenseket ismételten elemezve. Ezután számítógéppel végzett elemzéssel megtalálták azokat a géneket, amelyekről leolvasták őket, és becsülték az olvasás gyakoriságát.Így a módszer nemcsak a jelenleg működő gének azonosítását teszi lehetővé, hanem a tevékenység szintjének számszerűsítését is.

Kiderült, hogy a hPAF1C kötődése az NS1-hez, amikor a sejteket a vad típusú H3N2 vírussal fertőzték, erősen elnyomta számos antivirális gén transzkripcióját (mRNS szintézisét). Ugyanakkor a védelmi reakciótól független gének transzkripciója nem változott. Ha a sejteket olyan influenza vírussal fertőzték meg, amelyben a mutáns NS1 fehérje nem volt képes kötődni a hPAF1C-hez, akkor a vírusellenes gének befogadása normális volt.

Így az influenza A vírus H3N2 elnyomja egy fertőzött sejt immunválaszát egy korábban ismeretlen epigenetikus mechanizmus alkalmazásával. Ez ismét megmutatja, hogy a vírusok mennyire ingerlékezik a test védőburkolatait. Felmerülnek a kérdések: milyen mértékben egyedülálló ez az epigenetikai mechanizmus? Hogyan befolyásolja az influenzavírus fertőzőképességét, a betegség súlyosságát? A H3N2 nem tartozik a legagresszívebb vírusok közé. Talán az evolúció folyamatában kifejlesztette ezt a mechanizmust, amely viszonylag nemrégiben növelte tevékenységét. Az influenza vírus más ismert változatainak NS1-je szintén rendelkezik a fehérjemolekulák láncának strukturálatlan végével, de nincsenek hisztonszerű szekvenciái.Lehetetlen megjósolni, hogy mi fog történni, ha egy ilyen szekvencia jelenik meg az agresszív H5N1 madár vírus NS1-ben, amely megrémítette az emberiséget. Nem kétséges, hogy a vírusok más, még ismeretlen, támadási mechanizmusokat fejlesztettek ki a sejten. Az orvosi gyakorlat szempontjából a kapott eredmények felhasználhatók új influenza elleni szerek kifejlesztésére.

forrás:
1) Ivan Marazzi, Jessica SY Ho, Jaehoon Kim, Balaji Manicassamy, Scott Dewell, Randy A. Albrecht, Chris W. Seibert, Uwe Schaefer, Jeffrey Kate, Rab K. Prinjha, Kevin Lee, Adolfo Garcia-Sastre, Robert G. Roeder, Alexander Tarakhovsky. A vírusellenes válasz megszüntetése az influenza hiszton mimikussal // természet. 2012. V. 483. Pp. 428-433.
2) Alexei L. Krasnoselsky, Michael G. Katze. Virológia: influenza meséje a farokról // természet. 2012. V. 483. Pp. 416-417.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Vélemény, hozzászólás?

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: