A Fiziológiai és orvostudományi Nobel-díj - 2009 • Peter Petrov • Tudomány News "Elements" • Nobel, orvostudomány, genetika

Nobel-díj az élettan és az orvostudomány területén – 2009

A Nobel-díj nyertesei az élettan és az orvostudomány területén 2009-ben (balról jobbra): Elizabeth Blackburn, Carol Grader és Jack Shostak. Fotók a nihrecord.od.nih.gov webhelyről, www.chronicle.pitt.edu, www.knaw.nl

A 2009-es Élettani és Orvosi Nobel-díjat Elizabeth Blackburn, Carol Grader és Jack Shostak nyerte el "annak felfedezésére, hogy a telomerek és a telomeráz enzim védi a kromoszómákat". A kromoszómák megrövidítésének mechanizmusa az egyes divíziók alatt lerövidült 1971-ben Alexey Matveevich Olovnikov; később elméleti konstrukcióit a gyakorlatban a kísérletezők megerősítették, akiket ezzel a Nobel-díjal honoráltak. A telomerek bizonyos szerepet játszanak a sejtekben és az egész szervezetben bekövetkező korral összefüggő változásokban és a malignus betegségek kialakulásában. A dinamikájuk további tanulmányozása és a telomeráz enzim kiterjesztésének munkamódszerei segíthetnek új módszereket találni az öregedés és a rák elleni küzdelemben.

A fiziológia és a gyógyászat díját idén ismét – harmadszor egymás után – három tudós osztja meg. Elnyerte "Hogy felfedezzék, hogyan védik a telomereket és az enzim telomeráz a kromoszómákat" ("A kromoszómák felfedezésére telomerek és telomeráz enzim védi"). A telomeráz úttörői és a kromoszóma elleni védekezés mechanizmusa az ezeknek az enzimeknek nyújtott lerövidítésnek köszönhetően az Egyesült Államokban él és dolgozik.Ezek a következők: Elizabeth H. Blackburn, a Kaliforniai Egyetemen San Francisco-ban (Kaliforniai Egyetem, San Francisco), Carol W. Greider a Johns Hopkins Egyetem Orvostudományi Karától és Jack Shostak (Jack W. Szostak) a Harvard Medical School-tól (Harvard Medical School).

Elizabeth Blackburn 1948-ban született Ausztráliában – Hobartban, Tasmania fővárosában – egy orvosi családban. Amikor iskolai volt, családja Melbourne-be költözött, ahol Blackburn tanult a Melbourne Egyetemen az egyetemen és a posztgraduális iskolában. Ezután Cambridge-ben diplomázott és Ph.D. Ezt követően Blackburn két évet töltött a Yale Egyetemen, majd (1978-ban) a Berkeley-i Kaliforniai Egyetemen költözött, ahol a telomerázzal kapcsolatos legfontosabb felfedezései történtek. 1990-ben költözött ugyanazon hatalmas egyetem másik ágába – a San Francisco-i Kaliforniai Egyetemen, ahol még mindig dolgozik. Ezen kívül San Diegóban a Salk Intézet (Salk Intézet) munkatársa, 2002-től 2004-ig pedig a Bioetikai Elnöki Tanácsban. E tanács elhagyását az embrionális őssejtkutatás témájához fűződő álláspontjának tulajdonítja, ami nem volt szívesen George W. Bush adminisztrációjához, aki vétózta a szövetségi finanszírozást erre a döntő kutatásra.Ez év áprilisában az Amerikai Rákkutató Szövetség (American Cancer Research Association) elnökévé választották Blackburnet, és a következő évben vezeti ezt a szövetséget.

Carol Grader 1961-ben született San Diegóban, Kaliforniában. 1983-ban a Kaliforniai Egyetemen Santa Barbara-ban diplomázott, majd a Berkeley-i Kaliforniai Egyetemen költözött, ahol Elizabeth Blackburn lett tudományos tanácsadója. Már 1985-ben a magazinban sejt Grader és Blackburn cikke megjelent, és elmondta a telomeráz felfedezését. 1987-ben szerzett doktori fokozatát, majd a Cold Spring Harbor laboratóriumában dolgozott, majd 1997-ben Johns Hopkins Egyetemre költözött, ahol professzorként dolgozik. A laboratórium, amelyet Carol Grader vezetett, továbbra is tanulmányozza a telomereket és a telomerázt.

Jack Shostak 1952-ben Londonban született. Hamarosan a szülei Montrealba költöztek, ahol a McGill Egyetemen tanult, 1972-ben pedig agglegény lett. 1977-ben Cornell-ban szerzett doktori címet, ahol még két évig maradt, majd a Harvard School of Medicine-ba költözött, ahol ma még a genetika tanszékén tanít.A Harvard mellett a Shostak két további intézmény alkalmazottja – a Massachusset General Hospital (Massachussets General Hospital) és a Howard Hughes Medical Institute. A telomeráz felfedezésén túl Shostak volt az első, amely a mesterséges élesztő kromoszómákat szintetizálja. Az ilyen mesterséges kromoszómák létrehozása széles körben alkalmazható az állati gének, köztük az ember génjének feltérképezésében és a géntechnológiai technológiák kifejlesztésében. Jelenleg a Shovak Harvard Laboratórium elsősorban az élet eredetével foglalkozik, és élő sejtek mesterséges szintézisén dolgozik.

A telomerek – az ismétlődő nukleotidszekvenciákból álló kromoszómák végszakaszai – a 20. század ötvenes éveiben kerültek felfedezésre. A telomereket még egy fénymikroszkóppal is meg lehet tekinteni: a sejtek elosztására vagy elosztására való felkészülés megfesthető úgy, hogy a telomerek színe különbözik az egyes kromoszómák központi részeitől. A telomerek csak eukariótákban (sejtmagban élő sejtekkel rendelkező szervezetek) vannak jelen, míg a baktériumok és archaea-k esetében a kromoszómák egy gyűrűben záródnak, és nincsenek telomerek. A kromoszómák ezen végcsoportjai nem tartalmaznak gént: a telomerekre rögzített információ nem olvasható a messenger RNS-eken, és nem kódol semmit.Valójában elég sok információ van a telomerekben, mivel több nukleotid azonos sorozatának ismétléseiből áll. Ezek a sorozatok meglehetősen monotonok. Különösen, minden gerincesben, valamint számos gombában és protisztinában ez mindig CTSTA, és magasabb növényeknél, nyilvánvalóan mindig CCTSTAAA.

Alexey Matveevich Olovnikov, az Orosz Tudományos Akadémia Biokémiai Fizikai Intézetének munkatársa 1971-ben elméleti fogalmat fogalmazott meg, amely a nyolcvanas évek elején Carol Grader és Elizabeth Blackburn által felfedezett enzim létezését javasolta telomerázzá. Ennek az enzimnek a tanulmányozása, amelyet Blackburn és Shostak laboratóriumaiban végeztek, megerősítette Olovnikov számos elméleti következtetésének érvényességét. Fotó a moikompas.ru

Először a telomerek funkciói ismeretlenek voltak, és a nukleotidjaik szekvenciája sem ismert. Az ötvenes évek végén felfedezték a DNS-polimeráz enzimet, ami két DNS-molekulát duplázott. A működés megkezdéséhez az enzimnek egy másik enzimmel szintetizált primerhez kell kapcsolódnia – egy rövid RNS-fragmenst, amely egy DNS-láncban ül, majd ezt eltávolítják.Ebben az esetben a DNS polimeráz csak egy irányban mozoghat a DNS lánc mentén – az 5'-végtől a 3'-végig. Ennek eredményeképpen a DNS polimeráz nem képes teljes egészében másolni a teljes DNS-molekulát: egy nem másolt fragmensnek kell lennie azon végek egyikén, amelyhez kapcsolódik. Ezt először Alexey Matveevich Olovnikov (Olovnikov AM 1971) észrevette. A polinukleotidok mátrix szintézisében a marginotómium elve A Szovjet Tudományos Akadémia jelentései. T. 201. 1496-1499. Olovnikov A.M. 1973. A marginotómia elmélete. A jelenség mintázatának törékeny másolása Az elméleti biológia folyóirata. V. 41. P. 181-190.) És James Watson (Watson J. D., 1972. A concatemeric T7 DNS eredete // A természet új biológiája. V. 239. o. 197-201. Kiderült, hogy a kromoszómákat le kell rövidíteni minden sejtosztódás miatt a nem replikált végszakaszok miatt. Watson azt javasolta, hogyan kell megoldani ezt a problémát a bakteriofágokban, amelynek DNS-je szintén nincs zárva a gyűrűben, és Olovnikov leírta, hogyan lehet megoldani eukariótákban, és előterjeszt egy hipotézist egy olyan enzim létezéséről, amely képes ismétlődő szekvenciákat felvenni a kromoszóma végére. Azt is javasolta, hogy ennek az enzimnek a szabályozása kulcsfontosságú szerepet játszhat a szervezet öregedésében (a sejtek kromoszomális végszakaszainak fokozatos lerövidülése,amelyet csak korlátozott számú alkalommal kell szétválasztani), és hogy az ilyen szabályozás mechanizmusa okozhatja a malignus tumorsejtek ellenőrizetlen megosztását.

Hamarosan ismétlődő szekvenciákat valóban felfedeztek bizonyos organizmusok telomereseiben. A Harvard School of Medicine Jack Shostak laboratóriumában végzett kísérletek azt mutatták, hogy az élesztősejtekben beágyazódott idegen DNS-fragmensek megduplázódhatnak, de az élesztő saját DNS-jétől eltérően nem léteznek hosszú távú sejtekben. Elizabeth Blackburn, aki Cambridge-ben végzős hallgató volt, elsajátította az akkoriban kifejlesztett DNS-szekvenálási technikákat (a nukleotidszekvencia leolvasása), majd azt követően a Yale-nál találták meg, mely szekvenciát megismételték a kromoszómák végein a ciliate Tetrahymena thermophila (TSTSTSTSAA). 1980-ban egy konferencián találkozott, Shostak és Blackburn közös kísérletet fogalmaztak meg, amelynek eredménye azt mutatta, hogy telomerek, amelyek megvédik az élesztő saját kromoszómáit a degradációtól az ismételt sejtosztódás során. A kutatók olyan fragmenseket kapcsoltak össze, amelyekben a ciliatokban található ismétlődő nukleotidszekvencia található,a kis idegen DNS-fragmensekhez, és az élesztősejtekben lévő molekulákat beágyazta. Az ilyen molekulák sikeresen megduplázódtak az élesztősejtekben, az élesztő saját kromoszómáival együtt, és végeiken az ismétlődő nukleotidszekvenciával, amely az élesztő saját telomerjeire jellemző. Az eredmények közzététele a folyóiratban sejt volt az első olyan munka, amely kísérletileg a telomerek védő szerepét mutatta.

A kromoszóma végrésze a telomer (telomer). A sejt (sejt) sejtmagjában lévő kromoszómákat (kromoszómákat) a sejtosztódást megelőzően két azonos félképpel kromatidok képviselik, amelyek mindegyike egy nagyon hosszú, de kompakt formában összecsukott DNS-molekulán alapul, amelynek mindegyik végén vannak metszetek ismétlődő szekvenciák. Ezek a végszakaszok a telomerek. Amikor a kromatidek kettősekké válnak, az egyes kromoszóma végei mindig rövidülnek (a DNS-megduplázó mechanizmus nem teszi lehetővé azok másolását), ha a telomeráz enzim nem növeli az új ismétlődő szekvenciákat a végeken. Illusztráció a folyóirat oldalról természet (Www.nature.com)

Shostak és Blackburn, követve Olovnikovot, azt sugallták, hogy a telomerek felhalmozódását egy bizonyos enzim biztosítja. Kezdte ezt az enzimet. 1984-ben Carol Grader, aki akkoriban diák volt és Elizabeth Blackburn vezetése alatt dolgozott, először azonosította őt. Egy cikk is megjelent sejt, A Grader és a Blackburn először leírták az általuk felfedezett enzim tulajdonságait, és telomeráznak nevezték. Ennek az enzimnek a megismerésében egy RNS-fragmenst találtak, amely része annak, amelynek mátrixában ismételt nukleotidszekvenciákat szintetizálnak, amelyeket telomerázzal egészítenek ki a kromoszómák terminális régióihoz. Ezt a felfedezést egy olyan cikkben írták le, természet.

A telomeráz enzim (telomeráz) szerkezete. Az enzim növeli a kromoszómák végső részeit, és ugyanazokat a nukleotidszekvenciákat adja hozzá. Ez a folyamat két váltakozó lépést tartalmaz: (A) nyúlás, azaz nyúlás, és (B) transzlokáció, azaz mozgás. A nyúlás során a DNS-lánc vége az RNS-templáthoz (RNS-templát) van kötve, amely az enzim részét képezi, és kiterjeszti a hozzá kapcsolódó nukleotidokkal, kiegészítve a mátrix szabad régióval.A transzlokáció során a DNS-molekulát több nukleotid eltolja, ismét felszabadítva az RNS-templát egy részét, és a ciklus megismétlődik. Ugyanakkor csak egy DNS-lánc bővül, de a DNS-polimerázon alapuló egyéb enzimek komplexe bkörülbelüla második lánc nagyobbik része. Csak egy kis "farok" marad a legvégén egyszálú. Ha nem lenne telomeráz, akkor az ilyen farkasok kettős szálú DNS hosszát lerövidítenék, és mindegyik megduplázódott, és minden kromoszómát lecsökkentenének minden egyes sejtosztódással. Kép a barleyworld.org-ból

A Blackburn és Shostak laboratóriumaiban végzett további vizsgálatok azt mutatták, hogy a telomeráz nélküli sejtek előbb-utóbb elszakadnak és meghalnak. Ezzel ellentétben számos típusú ráksejt a megnövekedett telomerázaktivitással jár, ami hozzájárul az ellenőrizetlen osztódáshoz és rosszindulatú daganatok kialakulásához. Ahogy Olovnikov elmondta, a telomerek fontos eszköznek bizonyultak mind az időskor, mind a rák előfordulásának szabályozásában. Jelenleg kábítószereket fejlesztettek ki és tesztelnek, amelyek lehetővé teszik a rák számos formájának elleni küzdelmet a telomeráz aktivitásának elnyomásában a rákos sejtekben.

A veleszületett dyskeratózis (dyskeratosis congenita) kifejlődése, a ritka örökletes betegség, amely a bőr korai öregedését okozza, szintén összefügg a telomeráz munkájával. A betegség tünetei összefüggésben vannak a telomérhosszal kapcsolatos rendellenességekkel. A veleszületett dyskeratózis még nem képes gyógyulni, de a további kutatások lehetővé tehetik, hogy megtalálják a módját annak, hogy megállítsák fejlődését.

Bár a telomeráz működésének általános elve már világos, sok fontos részletet kell még tisztázni, különösen azok a szabályozó mechanizmusok, amelyek megakadályozzák a telomerek végtelenségig terjedését és meghatározzák az öregedő sejtek csökkenését. Ami a telomerek öregedésében betöltött szerepét illeti, sok itt még mindig nem tisztázott, bár a hosszúságuk csökkenése valóban az öregedő eukarióta sejtekre jellemző.

Az Alfred Nobel testamentuma szerint legfeljebb három tudós oszthat meg minden egyes díjat. Kár, hogy Olovnikov, aki megjósolta felfedezését, nem tartozott azok közé, akik ezt a díjat kapták. Ezzel egy időben kétségtelenül megérdemlik ezt a díjat Blackburn, Grader és Shostak, akik sok évig szentelték a telomerek és telomerázák sikeres kísérleti tanulmányozását.

Ebben az évben az első Nobel-díjat két nő osztotta meg. Azok között, akik ma telomereket fedeznek fel, szokatlanul sok nő van. Lehetséges, hogy ez nem véletlen egybeesés: Elizabeth Blackburn és Carol Grader példája, akik felfedezték a telomerázt, és felfedezték ennek az enzimnek a szerkezetét, arra ösztönzik a többi nőt, hogy folytassák a kutatást ezen a területen.

Főbb források:
1) Alison Abbot. Kromoszóma-védelem Nobel // Természet hírek. Publikálva online 2009. október 7.
2) Gretchen Vogel. Három amerikai nyer fiziológiát vagy gyógyszert Nobel // ScienceNOW Daily News. Publikálva online 2009. október 5.
3) Nobel-díj a fiziológiában vagy gyógyászatban 2009 (post a Nobel-bizottság honlapján).

Cm. még:
1) Megoldást találtak a rákos sejtek végtelen osztódása ellen, "Elements", 2005.04.08.
2) Nobel-díj az élettan és az orvostudomány területén – 2008, "Elements", 2008.10.09.

Petr Petrov


Like this post? Please share to your friends:
Vélemény, hozzászólás?

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: