Nobel-díj az élettan és az orvostudomány területén - 2018 • Polina Loseva • Tudományos hírek a "Elemeken" • Nobel-díjak, onkológia, orvostudomány, mikrobiológia

Nobel-díj az élettan és az orvostudomány területén – 2018

Ábra. 1. Nobel-díjasok 2018-ban: James Ellison (James Patrick Allison) és Tasuku Honjo (Tasuku Honjo). Fotók a chron.com-ból és az asahi.com-ból

2018-ban két világ különböző részein élő tudós, az amerikai James Ellison és Japán Tasuku Honjo lett az Élettani és Orvosi Nobel-díj kitüntetettje, akik ugyanazt a jelenséget felfedezik és tanulmányozzák. Két különböző ellenőrző pontot fedeztek fel – a mechanizmusok, amelyekkel a szervezet elnyomja a T-limfociták, immunsejtes sejtek aktivitását. Ha letiltja ezeket a mechanizmusokat, a T-limfociták "megszabadulnak" és rákos sejtekkel harcolnak. Ezt nevezik rák immunterápiának, és több éve használják a klinikákat.

A Nobel-bizottság szereti az immunológusokat: az elméleti immunológiai munkákhoz legalább minden tizedik díjat nyertek a fiziológiában és az orvostudományban. Ugyanebben az évben gyakorlati eredményekről beszélünk. A 2018-as Nobel-díjasok nem az elméleti felfedezésekre vonatkoztak, hanem azokról a felfedezésekről, amelyek hat éve segítenek a rákos betegeknek a daganatok elleni küzdelemben.

Az immunrendszer tumorokkal való kölcsönhatásának általános elve a következő.A daganatsejtek mutációinak eredményeképpen olyan fehérjék képződnek, amelyek különböznek a "normál" fehérjéktől, amelyekhez a szervezet megszokta. Ezért a T-sejtek idegen tárgyakként reagálnak rájuk. Ebben segítenek a dendritikus sejtek – a kórokozó sejtek, amelyek a test szövetein keresztül kúsznak (mert a felfedezésük mellesleg 2011-ben elnyerte a Nobel-díjat). A fehérjékkel való áthaladást, az MHC II fehérje komplex részeként (a fő hisztokompatibilitási komplexum részeként) feldarabolják, lebontják és felszínre hozzák az eredményül kapott darabokat. Mares meghatározza, hogy terhes lesz-e vagy sem, a fő hisztokompatibilitási komplex szerint … szomszéd, Elemek, 15.01 0,2018). Ezzel a csomaggal a dendritikus sejteket a legközelebbi nyirokcsomóba küldi, ahol ezek a darabok a befogott fehérjék (bemutatva) a T-limfocitákra mutatnak. Ha egy gyilkos T-sejt (citotoxikus limfocita vagy gyilkos limfocita) felismeri ezeknek a fehérjeantigéneknek a receptort, akkor aktiválódik – elkezd szaporodni, klónokat alkotva. Ezután a klóncellák szétszórják a testet a célsejtek keresésénél. A test egyes sejtjeinek felületén MHC I fehérje komplexek vannak, amelyekben az intracelluláris fehérjék darabjai lógnak. A T-killer MHC I molekulát keres célzott antigénnel, amelyet receptként felismerhet.És amint az elismerés megtörtént, a T-killer megöli a célsejtet, megtörti a membránjait és elindítja apoptózisát (halálprogramok).

Ábra. 2. Tasuku Honjo, a laboratóriumi kollégáival együtt. Fotó az asianscientist.com-ból

De ez a mechanizmus nem mindig működik hatékonyan. A tumor egy olyan heterogén sejtrendszer, amely különböző módszereket használ az immunrendszer elhagyására (a rákos sejtekben az utóbbi időben felfedezett ilyen módszerekről olvashatunk). Elemek, 2018. szeptember 14.). Egyes tumorsejtek eltakarták az MHC fehérjéket a felszínükről, mások megsérülnek a hibás fehérjék, és mások mégis olyan anyagokat bocsátanak ki, amelyek gátolják az immunitást. És a "rosszabb" a daganat, annál kisebb az esélye, hogy az immunrendszer megbirkózik vele.

Ábra. 3. James Ellison a zenekar tagjainak alakjaival, az Ellenőrzőpontokkal, melyekben a kollégáival együtt játszik az immunellenőrző pont után, amelynek felfedezése Nobel-díjat kapott. Fotó a houstonchronicle.com-ból

A tumor kezelésének klasszikus módszerei arra utalnak, hogy a sejtek megölése különböző módokon történik. De hogyan lehet megkülönböztetni a tumorsejteket az egészségesektől? Általában az "aktív szétválás" kritériumait használják (a rákos sejtek sokat osztoznaksokkal intenzívebben, mint a test egészséges sejtjei, és ez olyan sugárterápiára irányul, amely károsítja a DNS-t és zavarja a szétválasztást) vagy "apoptózis ellen" (a kemoterápia segít leküzdeni). Ilyen kezeléssel számos egészséges sejt, például őssejtek érintettek, és az alacsony aktivitású rákos sejtek, például a nyugvó sejtek nem érintettek (lásd: Lehetséges kideríteni, hogy a rák hogyan tud elaludni és ébredni sok év után, Elements, 2010. 10. 06.). Ezért most gyakran immunterápiára, vagyis a páciens saját immunitásának aktiválására támaszkodnak, mivel az immunrendszer jobb, mint a külső gyógyszerek, megkülönbözteti a tumorsejtet az egészséges sejttől. Különböző módon aktiválhatja az immunrendszert. Például egy daganat egy darabját, a fehérjék ellenanyagait kifejlesztheti, és beadhatja őket a szervezetbe, hogy az immunrendszer jobban "tudja" látni a daganatot. Vagy felveszi az immunsejteket, és "húzza" őket felismerni a specifikus fehérjéket. De ebben az évben a Nobel-díjat egy teljesen más mechanizmusra ítélik oda – a T-killer sejtek felszabadítására.

Amikor ez a történet elkezdődött, senki sem gondolt az immunterápiára.A tudósok megpróbálták feloldani a T-sejtek dendritikus sejtekkel való kölcsönhatásának elvét. Közelebbi vizsgálat után kiderül, hogy nem csak a fehérjeantigénnel és a T-sejt-receptorral rendelkező MHC II szerepet játszik a "kommunikációban". Ezek mellett a sejtek felületén más molekulák is részt vesznek az interakcióban. Ez az egész konstrukció – a membránok azon sokasága, amelyek két sejt találkoznak egymással – immunis szinapszának hívják (lásd Immunológiai szinapszis). Ennek a szinapszisnak a összetétele magában foglalja például a kostimuláló molekulákat (lásd Co-stimuláció) – azokat, amelyek jelzést küldenek a T-gyilkosoknak, hogy aktiválják és megkeressék az ellenséget. Először azokat fedezték fel: ez a CD28 receptor a T-sejt felszínén és a B7 ligandumán (CD80) a dendritikus sejt felszínén (4.

Ábra. 4. Immun szinapszis a T-sejtek és a dendritikus sejtek interakciójában. Balra – dendritikus sejt, a jobb oldalon – T-sejt. Két kölcsönhatás látható: antigénfelismerés (MHC + T-sejt-receptor) és kostimuláció (B7 + CD28). Egy T-sejtben a kostimuláció javítja a túlélést, stimulálja a szétválasztást, új gének transzkripcióját és az új fehérjék szekrécióját okozza a sejtfelszínen (lásd: Co-stimuláció). Ábra A. K. S. Salama, F. S. Hodi, 2011. citotoxikus T-limfocita-társított antigén-4

James Allison és Tasuku Honjo önállóan felfedezték az immunszinapszis két további lehetséges összetevőjét – két gátló molekulát. Allison részt vett az 1987-ben felfedezett CTLA-4 molekulában (citotoxikus T-limfocita antigén-4, lásd: J.-F. Brunet és munkatársai, 1987, CTLA-4). Kezdetben azt hitték, hogy ez egy újabb kostimulátor, mert csak az aktivált T-sejteken jelent meg. Ellison érdeme, hogy azt javasolta, hogy az ellenkezője igaz: a CTLA-4 kifejezetten az aktivált sejteken jelenik meg, hogy meg lehessen őket állítani! (M.F. Krummel, J. P. Allison, 1995. CD28 és CTLA-4 a T-sejtek ellenálló hatását stimulálják). Továbbá kiderült, hogy a CTLA-4 szerkezete hasonló a CD28-hoz, és a dendritikus sejtek felszínén is kötődik a B7-hez, és még inkább, mint a CD28. Azaz minden aktivált T-sejtnek gátló molekula van, amely egy aktiváló molekulával versenyez a jelvételhez. És mivel az immunszinapszis összetétele sok molekulát tartalmaz, az eredményt a jelek aránya határozza meg – hány CD28 és CTLA-4 molekula képes kötődni a B7-hez. Attól függően, hogy a T-sejt folytatja a munkát vagy lefagy, és senki sem támadhat.

Tasuku Honjo újabb molekulát fedezett fel a T-sejtek felszínén – PD-1 (a neve rövid a programozott halálhoz), amely kötődik a PD-L1 ligandumhoz a dendritikus sejtek felszínén (Y.Ishida és munkatársai, 1992. PD-1 indukált expressziója, az immunglobulin gén szupercsalád új tagja, programozott sejthalál esetén). Kiderült, hogy a PD-1 gén knockout egerek (hiányzik a megfelelő fehérje) hasonlóvá válnak a szisztémás lupus erythematosushoz hasonlóan. Ez egy autoimmun betegség, azaz egy olyan állapot, amelyben az immunsejtek megtámadják a test normális molekuláit. Ezért Hongjo arra a következtetésre jutott, hogy a PD-1 blokkolóként is működik, megakadályozva az autoimmun agressziót (5. ábra). Ez egy fontos biológiai elvet egy másik megnyilvánulása: minden alkalommal, amikor fiziológiai folyamatot indítanak, az ellenkező (például a vér koagulációs és véralvadásgátló rendszerei) elindulnak annak érdekében, hogy elkerüljék a "túlköltekezést", ami káros lehet a testre.

Ábra. 5. Az immunszinapszis, amely elnyomja a T-sejt aktivitást. Balra – dendritikus sejt, a jobb oldalon – T-sejt. A szinapszis középpontjában az antigén felismerés (MHC + T-sejt-receptor), a CD28 alatt van, amely semmihez nem kapcsolódik. A fentiek szerint gátló kölcsönhatás B7 + CTLA-4, alulról – a PD-L2 + PD-1 második inhibitora. A T-sejtben a CD28 jelátviteli útjai blokkoltak, a túlélés és a szétválás csökken. Ábra A. K. S. Salama, F. S. Hodi, 2011. citotoxikus T-limfocita-társított antigén-4

Mindkét blokkoló molekulát, a CTLA-4-et és a PD-1-et, valamint azok megfelelő jelátviteli útvonalait immunválasztó pontoknak neveztük. ellenőrző pont – ellenőrzési pont, lásd Immun ellenőrzőpont). Nyilvánvaló, hogy ez egy analóg a sejtciklus ellenőrző pontokkal (lásd a Ciklusciklus ellenőrző pontját) – olyan pillanatokban, amikor a cella "döntést hoz" arról, hogy továbbra is tovább osztható-e, vagy néhány összetevője jelentősen megsérül.

De a történetnek nincs vége. Mindkét tudós úgy döntött, hogy megtalálja az újonnan felfedezett molekulák használatát. Elképzelésük az volt, hogy aktiválhatja az immunsejteket a blokkolók blokkolásával. Igaz, hogy az autoimmun reakciók elkerülhetetlenül mellékhatásként jelentkeznek (ahogy ez most történik a kontrollpont inhibitorokkal kezelt betegeknél), de ez segít a daganat leküzdésében. A tudósok azt javasolták, hogy gátolják a blokkolókat antitestekkel: a CTLA-4 és a PD-1 kötődésével mechanikusan zárják le őket, és megakadályozzák a B7 és PD-L1 kölcsönhatását, míg a T-sejtek nem kapnak gátló jeleket (6.

Ábra. 6. Immun szinapszis az antitestek – a gátló jelek inhibitorai – részvételével. felülről – dendritikus sejt, alulról – T-sejt. A központban – antigénfelismerés, balra – CD80 (B7) + CD28 aktiváló jel. Extrém jobb és bal interakciók – PD-L1 + PD-1 és CD80 + CTLA-4 gátló jelek, amelyeket az antitestek befolyásolnak. Ábra az A. cikkbőlOrtega-Carrion, M. Vicente-Manzanares, 2016. Az immunszinapszisokkal kapcsolatban: egy térbeli időbeli idővonal

Legalább 15 év telt el az ellenőrző pontok felfedezései és a gátlókon alapuló gyógyszerek jóváhagyása között. Jelenleg már hat ilyen hatóanyag van: egy CTLA-4 blokkoló és öt PD-1 blokkoló. Miért sikerült a PD-1-blokkolók sikeresebb? Az a tény, hogy sok tumor sejtjei PD-L1-et hordoznak a felszínükön, hogy megakadályozzák a T-sejtek aktivitását. Tehát a CTLA-4 általában T-killereket aktivál, és a PD-L1 specifikusabban érinti a tumort. És a PD-1-blokkolók esetében a szövődmények valamivel kisebbek.

Az immunterápia modern módszerei eddig, sajnos, nem csodaszer. Először is, az ellenőrzőpont-inhibitorok még mindig nem adják meg a betegek 100% -os túlélését. Másodszor, nem befolyásolják az összes daganatot. Harmadszor, ezek hatékonysága a páciens genotípusától függ: minél változatosabbak az MHC-molekulák, annál nagyobb a siker esélye (az MHC fehérjék sokféleségéről lásd: A hisztokompatibilitási fehérjék sokfélesége növeli a reproduktív sikert a férfi kancsókban, és csökkenti a nőstényeket. Elements, 29.08 0,2018). Mindazonáltal kiderült, hogy egy elméleti felfedezés először megváltoztatja az immunsejtek interakcióinak megértését, majd olyan gyógyszerekhez vezet, amelyek a klinikában felhasználhatók.

És a Nobel-díjasoknak is van dolguk.Az ellenőrzőpont-inhibitorok pontos mechanizmusa még mindig nem ismert. Például a CTLA-4 esetében nem világos, hogy a gyógyszer blokkoló milyen sejtekkel kölcsönhatásba lép: magukban a T-killerekkel vagy dendritikus sejtekkel vagy akár T szabályozó sejtekkel – a T-limfociták azon populációját, amely felelős az immunválasz elnyomásáért . Ezért ez a történet valójában még mindig messze nem teljes.

Polina Loseva


Like this post? Please share to your friends:
Vélemény, hozzászólás?

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: